EXQUISITE SCIENCE
15 de Febrero, 2021 Mary Parker
Después de un año de montaña rusa, un medicamento de Angelman se acerca a los pacientes
Este año trajo desafíos para muchos, pero también trajo esperanza a las personas en la comunidad del Síndrome de Angelman. Se probó un nuevo oligonucleótido antisentido (ASO) en sus primeros cinco pacientes y, en general, los pacientes mostraron una mejoría. Sin embargo, hubo algunos contratiempos.
«En las dosis iniciales, realmente no vimos nada problemático», dijo la neuróloga Elizabeth M Berry-Kravis, una de las principales médicas del ensayo. «De hecho, en algunos de los pacientes, en realidad, tuvimos evidencia bastante sólida de mejoría desde el principio, que no esperábamos ver con las dosis bajas».
El fármaco, llamado GTX-102, fue desarrollado por GeneTx Biotherapeutics y su organización matriz, la Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST). GeneTx fue establecido por FAST para acelerar el desarrollo de este fármaco candidato, lo que ayudó a enfocar el proceso de investigación y pruebas de seguridad. En el seminario virtual FAST del 4 de diciembre, se informaron más detalles de los primeros ensayos de medicamentos para pacientes hospitalizados
La droga, en esencia, bloquea un bloqueador. En las personas neurotípicas, la copia paterna del gen UBE3A está silenciada, lo cual está bien, ya que la copia materna puede hacer el trabajo sola. Los pacientes de Angelman no tienen una copia materna activa del gen UBE3A , pero aún tienen la copia inactiva del gen paterno. Al bloquear la inhibición de la copia paterna, GTX-102 teóricamente puede despertar el gen paterno inactivo
Después de rigurosas pruebas de seguridad y eficacia y la designación de medicamento huérfano, la designación pediátrica rara y la designación de vía rápida por parte de la FDA, GTX-102 fue aprobada para las pruebas iniciales en pacientes humanos. Solo un sitio, el Centro Médico de la Universidad Rush en Chicago, donde trabaja la Dra. Berry-Kravis, pudo abrir antes de que el COVID llegara a principios de año y, por lo tanto, todos
los pacientes recibieron la dosis allí . Después de resultados sorprendentemente prometedores con dosis más bajas, los investigadores se vieron afectados por eventos adversos graves (AAG) igualmente inesperados observados con las dosis más altas.
“Justo cuando estábamos celebrando estos hermosos resultados, tuvimos eventos adversos graves, que fue lo que llamamos una presunta polirradiculopatía inflamatoria aguda, lo que significa que las raíces nerviosas [cerca] de donde infundimos el oligonucleótido antisentido se inflamaron ”, Dijo la Dra. Berry-Kravis.
Los pacientes se vieron afectados con las dosis más altas probadas y los cinco se vieron afectados en diversos grados después de alcanzar estas dosis. Los síntomas incluían debilidad de los músculos de las piernas y, en dos casos, los pacientes perdieron temporalmente la capacidad de caminar. El estudio se detuvo tan pronto como se observaron los efectos, y tanto los médicos como los cuidadores esperaron ansiosos a que los pacientes se recuperaran. Pero incluso durante este tiempo de prueba, los pacientes
mostraron y mantuvieron una mejora en varias áreas como la capacidad para comunicarse con símbolos y palabras habladas, mejor concentración y capacidad de atención, capacidad para alimentarse de forma independiente e incluso un sueño más saludable. Se ha informado que algunos niños han hablado palabras, lo que no es típico en esta población.
«Vimos mejoras antes de ver la toxicidad», dijo el Dr. Scott Stromatt, director médico de GeneTx. “Vimos disminuir la toxicidad, mientras que las mejoras se mantuvieron. Entonces, en mi mente, hay un umbral. El umbral de mejora y luego un umbral más alto de toxicidad «
Este tipo de SAE no se observó en estudios de seguridad anteriores. No se sabe si esto se debe a diferencias entre los modelos animales y los pacientes humanos o debido a las características del síndrome de Angelman en sí. Sin embargo, cada paciente se recuperó por completo de su SAE sin dejar de mantener los beneficios que parecía haber obtenido del fármaco.
“Es justo decir que ninguno de nosotros esperaba cuán rápido ocurrieron estas mejoras en los niños”, dijo el Dr. Stromatt. «El cerebro es mucho más plástico de lo que entendemos».
Los síntomas de Angelman generalmente incluyen un retraso severo en el desarrollo, la falta universal del habla, convulsiones, deterioro de las habilidades motoras finas y gruesas y problemas para dormir, entre otros. Sin embargo, los pacientes suelen vivir una esperanza de vida normal y saludable. Para los padres y cuidadores, significa una vida de dependencia.
«La capacidad de atención y la capacidad de participar y comunicarse es increíblemente importante para las familias», dijo el Dr. Stromatt. “Antes, algunas personas no respondían a su nombre, no estaban realmente comprometidas. Pero ahora juegan con sus hermanos. No juegan durante cinco minutos, sino durante una hora. O están jugando con ellos mismos. Y nunca pudieron hacer eso antes «.
Los pacientes que solían despertarse y necesitaban atención varias veces por noche ahora dormían toda la noche. Los pacientes que ni siquiera podían remar como perros con flotadores ahora nadaban sin ayuda en una piscina. Los pacientes que no hablaban de repente se acercaron a la mesa y dijeron claramente «mamá».
Por ahora, el ensayo se está reelaborando para que la FDA lo revise. El objetivo es que los pacientes futuros comiencen con dosis bajas y se acumulen lentamente hasta una dosis máxima segura en cada intento de evitar futuros AAG. Si todo va bien, los futuros pacientes se beneficiarán de las lecciones aprendidas y de GeneTx en 2020.
Fuente: https://www.criver.com/eureka/hope-horizon-angelman-syndrome