The ORCA (Observer-Reported Communication Ability) outcome measure

The ORCA (Observer-Reported Communication Ability) outcome measure

In 2018, FAST funded Dr. Bryce Reeve of Duke University to create a novel communication measurement tool as an outcome measure assessment of caregiver observations of a child’s ability for expressive communication in nonverbal patients with complex communication needs like Angelman syndrome (AS).  We are happy to announce that not only was Dr. Reeve successful in creating such a tool, but that it is being used by others in the Angelman space. This successful partnership and strong engagement with the Angelman community allowed the development of the Observer-Reported Communication Ability (ORCA) measure to be fast-tracked (<1.5 years from conception to having a measure). 

In a FAST survey among its Facebook members, 332 parents/caregivers indicated one of the most important improvements they wanted to see in their child with AS was changes in their communication. In response, FAST made improvements in communication ability one of the key markers for effectiveness of therapies to be tested in clinical trials. However, there lacked good quality parent/caregiver-reported measures of communication ability that would provide a reliable and valid assessment for individuals with AS. Recognizing this limitation, the FAST organization partnered with the Center for Health Measurement (CHM) at Duke University School of Medicine to design and evaluate a measure with the goal to use the measure in clinical trials to detect change in communication ability over time.

As a result, CHM, in collaboration with FAST, designed the Observer-Reported Communication Ability measure with direct feedback and involvement from the AS community. FAST funded the creation of the ORCA as part of our Angelman Biomarker and Outcome Measure Initiative (ABOM) efforts.  The purpose of the ABOM initiative is to create and/or identify biomarkers and outcome measures to be used in a pre-competitive spirit, non-proprietary manner across all parties’ interest in developing therapeutics for Angelman syndrome.  One of FAST’s goals in funding Dr. Reeve’s grant was to provide this valuable tool for researchers within the Angelman space, as well as for other disorders.

The ORCA measure includes 72 questions that capture various types of expressive, receptive, and pragmatic forms of communication and is able to place each individual with AS along a continuum of communication ability that allows for examination of their changes over time. The ORCA does not rely on speech, but allows gestures, vocalizations, and use of aids to capture communication ability. It takes about 15-20 minutes for a parent/caregiver to complete the measure independently without the help of a clinician or speech language pathologist.

The ORCA measure was designed following best practice recommendations by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and other organizations. First, the CHM team conducted in-depth interviews with both caregivers of individuals with AS and communication experts with experience working with individuals with AS to identify relevant types of communication behaviors. From these interviews, the CHM team learned of 22 communication concepts that were important to include on the ORCA measure such as seeking attention, requesting “more” of something (e.g., food), making choices, and greeting people. Second, the CHM team conducted additional interviews with caregivers of individuals with AS to make sure the questions included in ORCA were understandable and appropriate. Third, the CHM team collected responses to the ORCA questionnaire from 290 caregivers/parents of individuals with AS. With this data, the CHM was able to find strong evidence for both the reliability and validity of the ORCA measure to capture communication ability. All these steps are currently being written-up by the CHM team and FAST representatives and will be published in the scientific literature and shared with the FDA.

The ORCA measure is now being used in clinical trials and natural history studies for individuals with AS. Additionally, the CHM team is working to translate the English version of the ORCA into other languages so it may be used globally. Also, the ORCA measure may be used in other conditions/disorders that have significant communication deficits. 

Dr. Reeve is the Director for the Center for Health Measurement, as well as a Professor of Population Health Sciences and Pediatrics within the Duke University School of Medicine. Dr. Reeve is an internationally recognized psychometrician.  Dr. Reeve’s areas of expertise include developing patient-reported questionnaires using qualitative and quantitative methodologies and the integration of patient-reported data in research and healthcare delivery to inform decision-making. 

FAST Awards Drs. Silverman (UC-Davis) and Duis (Children’s Hospital Colorado) Grant to Study Gait as an Outcome Measure for Angelman Syndrome

FAST Awards Drs. Silverman (UC-Davis) and Duis (Children’s Hospital Colorado) Grant to Study Gait as an Outcome Measure for Angelman Syndrome

Movement disorders affect nearly all individuals with Angelman syndrome (AS), with the most common concerns being spasticity, ataxia (as observed in the majority of ambulatory individuals), tremor, and muscle weakness. Clinically, over time, individuals may develop a crouched gait which can cause a progressive decline in mobility.  Similar motor disorders are observed in Angelman syndrome rodent models; dysfunction on the rotarod and reduced activity have been consistently reported in AS rodents. Under this grant, this translational research will explore various aspects of gait across different age groups and will be assessed and compared from both a non-clinical (rodent) and clinical (human) perspective.

Current patient mobility tests such as the 6-minute walking test or the 4-stair climbing test are inaccurate, lack rigor and reproducibility because they are highly dependent on patient motivation at the time of assessment and are not granular enough to discover quality changes in gait over time. They represent a single time point evaluation in a controlled environment, where the patients must travel to be assessed. Functional assessments are often not representative of a skill set when a patient is in their own environment. In addition, there is associated anxiety in unfamiliar environments for both the patient and the caregiver. Knowing that an individual will perform most accurately in a familiar environment, utilizing a measure that can be applied in that setting is ideal.   

Current mobility tests in humans and rodents can be inaccurate, or not translatable; therefore, improved motor-based outcomes that can be assessed across species for gross motor skills, fine motor skills, and gait quality, require further dedicated research and resources. Drs. Duis and Silverman have narrowed down and developed several outcome assessments that can be utilized in parallel across both rodents and humans.  This grant focuses on various spatial and temporal aspects of gait as an outcome measure in both preclinical (rodent) and clinical (human) research models, and will assess how that changes across developmental ages.  

This study will test the production and accuracy of sensor-based technology in individuals with AS across all genetic subtypes (deletion, UPD, ICD, UBE3A mutation), as well as AS rodents in relationship to gross and fine motor markers. Dr. Duis will recruit 40 individuals with AS for the clinical half of the study.  Drs. Duis and Silverman will utilize cutting edge sensor-based technology such as DigiGATE, ActiMyo® (using wearable brace-anklets to collect a wide variety of motor metrics), gait laboratory assessments via treadmills and 3D motion, and Zeno walkway.   Drs. Silverman and Duis will also identify spatial and temporal parameters in the Ube3a mouse and the FAST Ube3a rat model.  The information developed through this grant will provide truly translational outcome measures to test therapeutics across age groups in both rodent and human, with the goal of expediating its utility for human clinical trials.

By increasing the number of relevant, innovative, in vivo functional outcome measures in our wheelhouse, we will create more opportunities for identifying and moving forward successful medical interventions where we have accurate ways to assess motor improvements over time.

FAST update on the impact of Covid-19

FAST update on the impact of Covid-19

While the world as we know it has changed, abruptly and dramatically, we at FAST want you to know that we are here and we continue to move forward in our mission to cure Angelman syndrome.

What COVID-19 precautions should parents of children with Angelman syndrome be taking?

Although individuals with Angelman syndrome are not known to be in the Center for Disease Control defined higher risk categories, the concerns about infection are always heightened in our community. In addition to the preventive measures we are all now very much aware of (washing hands, social distancing, disinfecting, etc.), here are a few resources you may find helpful:

How do school closures affect our children with Angelman syndrome?

We realize that as a community, our kids being home from school is more complicated than it is for their neurotypical peers. Most of our children with Angelman syndrome have IEPs (Individualized Educational Plans) which makes distance learning much more challenging. Without any formal training, we are now acting as educators, para-educators, therapists, social workers, and behaviorists. If you haven’t already done so, reach out to your child’s educational team to request a tele-consult for guidance on your child’s unique needs.

FAST advises all of us to take a deep breath, be kind to ourselves, be patient, and check out some of these helpful resources:

What local resources are available for support?

FAST has complied a list of potential resources for families within the United States that may be faced with hardship or are searching for local resources.

What is happening with FAST-funded research?

FAST has recently approved funding for three novel research projects and have several additional research contracts in process. We realize that the state mandated closures will most likely delay progress in the labs; however, as soon as restrictions are lifted, our researchers are ready, excited, and anxious to get back to the work of developing therapeutics to treat all individuals with Angelman syndrome. FAST will be sharing summaries of our exciting new research projects and our new caregiver support initiatives soon, so stay tuned!

What is happening with the GeneTx Biotherapeutics’ clinical trial?

Scott Stromatt, M.D., CMO of GeneTx Biotherapeutics provided the following update,

“The first group of patients in the clinical trial of GTX-102 have received their first dose. The clinical trial is proceeding as planned and we are closely monitoring the COVID-19 pandemic and how it might impact this clinical study. Patient safety is paramount and we are making adjustments as necessary to continue the required monitoring while reducing the burden to families where possible. The FDA has also recognized the need for flexibility for patients in clinical trials and issued a document to help companies implement changes to studies in-tended to help protect patients during this difficult time. One site is activated and treating patients, while the other six sites are in various stages of the activation process. The pandemic has slowed down the site activation process as each institution is addressing the COVID-19 pandemic in their region.”

What is happening with Ovid Therapeutic’s Angelman Trials?

Ovid clinical trials are continuing. We are closely monitoring COVID-19 and the evolving impact on families in our clinical trials. Every location where our clinical trials are being conducted faces different challenges and disruptions, so it is crucial that families and site study teams remain in close contact. Ovid is in regular contact with each site to provide guidance. In the event you lose contact with your study team, please contact Ovid and we will provide immediate support.

Currently, Ovid has two ongoing clinical trials in Angelman syndrome: The Phase 3 NEPTUNE study, and the Open-Label ELARA study. Both of these clinical trials are proceeding. The safety of every member of the Angelman community is the core focus for Ovid during this global crisis, and we plan to proceed with empathy, integrity and responsibility.

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What is happening with the Angelman Natural History Trial?

As you are probably aware, all of the institutions that are involved in the ongoing Angelman Syndrome Natural History study have suspended non-urgent clinical operations, including all elective surgeries, clinic visits, and research visits, until the pandemic is under control and the physical distancing recommendations are lifted. While we hope that research visits can be conducted again from May-June 2020 onwards, no one knows when normal operations will resume at each institution.

We greatly appreciate your ongoing support of our study. The health and safety of our families is paramount, so we will not be having in-person visits until it is safe to do so again. We plan to continue with the Angelman Syndrome Natural History study by completing the questionnaires and standardized assessments that can be performed remotely via telephone calls, Skype, Zoom, or other means.

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What is happening with the Freesias Study?

We understand those living with Angelman Syndrome and their loved ones may be facing a high level of uncertainty during this serious health situation. Patient safety is Roche/Genentech’s highest priority. As a company, we are taking COVID-19 seriously and are committed to keeping the communities we serve updated with any new information we learn that could help inform health decisions related to our medicines and clinical trials.

Roche/Genentech are taking the necessary cautionary measures and working to keep specific home based FREESIAS activities on-going for patients and families. However, site visits and home visits are all paused at the time.

  • What activities can continue:
    • Sleep mat
    • Sleep diary
    • Seizure diary
  • What activities have paused:
    • Site visits
    • Home visits (EEG/PSG)
    • Actigraphy around home visits

Any questions that you have around FREESIAS or how Covid-19 impacts the timeline, can be directed to your specific study site coordinator. Please stay well and healthy and we will continue to update the community and FREESIAS sites as information around Covid-19 evolves.

What is happening with the IONIS trial?

As the COVID-19 pandemic evolves, our main concerns are you and your health. While we continue to focus on advancing our programs which includes planning for the phase 1/2 study in Angelman Syndrome patients, we are cognizant of the strain this pandemic puts on our healthcare systems.

Ionis is carefully monitoring the situation and focused on the safety of our study participants. For patients already enrolled in clinical trials, we advise patients and families participating in our clinical studies to follow the advice provided by their clinical trial site team and abide by any guidance issued by local authorities. For our upcoming clinical trial in AS, our priority is to keep the program on track and maintain our current timeline to start the study in the fall, while maintaining the safety of everyone involved.

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What about fundraising events?

Our community members that are holding grassroots fundraising events in the immediate future are evaluating, on a case by case basis, whether their event needs to be postponed or cancelled. Although promoting your CAN page during these trying times meets the social distancing criteria, we understand that fundraising is difficult due to the economic uncertainty we all currently face. We do suggest keeping your network of supporters updated, via your CAN pages, on exciting developments in the Angelman community so that when these difficult times are behind us, we can once again count on their robust support to assist us in curing Angelman syndrome. FAST is thrilled to still be receiving donations daily and as al-ways, we are extremely grateful to our community who supports us in both good times and bad.

What about the 2020 FAST Summit & Gala?

While we do not know what the future holds, we will continue to move forward with our plans to hold the 2020 FAST Summit & Gala and are praying that it is the grand celebration we will all desperately need by that time. FAST will roll out the 2020 FAST Summit & Gala Ticket Giveaway and Scholarship Applications as normally planned, making any modifications as necessary, and will keep our community up to date at every step along the way.

We do not know how long or how vast the impact of COVID-19 will be; however, be certain, that we will continue to do our best to CureAngelmanNow! We at FAST are grateful to each one of you, for raising awareness, raising funds, being there for each other and truly, being One Committed CommUNITY!

If you have additional questions that have not been addressed in this statement, please contact us at

Local Resources

FAST has complied a list of potential resources for families within the United States that may be faced with hardship or are searching for local resources. The following links may be useful for finding financial support, helping with food insecurity, and other needs at this time.

The information and links provided above are for general informational purposes only. In accessing these sites, you are leaving the website. These links are offered only for use at your discretion. All information and links are provided in good faith; however, by providing links to other sites, FAST does not guarantee, approve or endorse the information or products available on these sites.

FAST funds pioneering infrastructure grant

FAST funds pioneering infrastructure grant

FAST is thrilled to announce a grant to our continued partners and renowned scientists dedicated to advancing therapeutics for Angelman syndrome – David Segal, Ph.D., Jill Silverman, Ph.D., and the team at the University of California, Davis.  This grant provides the funding to build a lab devoted to Angelman syndrome (AS) research, establishing an infrastructure in which this team can evaluate multiple therapeutics simultaneously.

Dr. Jill Silverman is a behavioral neuroscientist with 18 years of training and experience focusing on preclinical rodent model systems with a strong emphasis in neurodevelopmental disorders and intellectual disability.

Dr. David Segal is a UC Davis professor of Biochemistry and Molecular Medicine with joint appointments in the Genome Center, the MIND Institute, and the Department of Pharmacology.  His area of expertise is in gene editing.

This funding will:

  • Create a stable infrastructure for rapid testing of potential therapeutics in AS rodent models through at least 2025
  • Train and retain staff dedicated to these studies, creating a new generation of scientists focused on AS research with combined expertise in molecular and behavioral components of AS
  • Provide lab equipment and supplies
  • Maintain AS cell lines and rodent model colonies at the University
  • Provide long term stability for this dedicated team to keep their focus on identifying and evaluating potential therapeutics for the treatment of Angelman syndrome

Drug evaluation is incredibly complex as various animal models and cell lines need to be carefully and thoroughly evaluated in order to gain accurate conclusions. This team has dedicated their careers to perfecting this task, and have become key opinion leaders in understanding Angelman syndrome specific models. Dr. Silverman has developed the experimental design, in collaboration with Dr. Segal, validated and standardized testing procedures, and will oversee all aspects of results interpretation.  Dr. Segal will direct the molecular analysis of the experiments.  They bring with them an impressive team of geneticists and researchers with vast experience in working with disease specific models. This program will allow external researchers and industry partners to have access to this wealth of expertise.

There are multiple pharmaceutical companies that have potentially promising therapeutics for the treatment of AS.  However, they do not have expertise in AS, or the specific tools necessary to properly evaluate these drugs for this population.  This infrastructure grant allows AS experts to provide those services and elucidate if a potential therapeutic warrants further development toward potential human clinical trials.

As examples, two new projects are currently being sent to this UC Davis team:

  • Evaluation of a small molecule in Angelman rodent models that was recently reported to rescue deficits in motor function and learning in an adult AS mouse model.  The lab will seek to independently validate these reports in mice and rats.
  • Screening of a new drug library in AS reporter neurons.  These compounds will be evaluated in primary neuronal cultures and carefully evaluate for paternal Ube3a gene activation.

FAST is incredibly hopeful about therapeutics already in and nearing human clinical trials.  But we are not finished until every person with Angelman syndrome sees a meaningful therapeutic benefit.  We keep pushing, and this lab with these amazing individuals will be part of what enables us to do this even more efficiently and effectively.

Terapias en el desarrollo clínico y preclínico para el síndrome de Angelman

Terapias en el desarrollo clínico y preclínico para el síndrome de Angelman

Theodora Markati, Jessica Duis & Laurent Servais

Páginas 709-720 | Recibido el 19 de marzo de 2021, aceptado el 3 de junio de 2021, aceptado la versión del autor publicada en línea: 10 de junio de 2021, publicada en línea: 28 de junio de 2021


Introducción: El síndrome de Angelman es un trastorno genético del neurodesarrollo poco común, causado por la deficiencia o función anormal de la ubiquitina proteína ligasa E3A materna, conocida como UBE3A, en el sistema nervioso central. No está disponible ningún tratamiento que modifique la enfermedad, pero la línea terapéutica del síndrome de Angelman incluye al menos 15 enfoques diferentes en el desarrollo clínico o preclínico. En los próximos años, varios ensayos clínicos incluirán pacientes, lo que motivó esta revisión integral.

Áreas cubiertas: Resumimos y revisamos críticamente los diferentes enfoques terapéuticos. Algunos enfoques intentan restaurar la proteína UBE3A inexistente o no funcional en las neuronas mediante terapias de reemplazo de genes o de reemplazo de enzimas. Otras terapias tienen como objetivo inducir la expresión de la copia paterna normal del gen UBE3A apuntando con un ARN largo no codificante, el UBE3A-ATS, que interfiere con su propia expresión. Otra categoría terapéutica incluye compuestos que se dirigen a rutas moleculares y proteínas efectoras que se sabe que están involucradas en la patofisiología del síndrome de Angelman.

Opinión de expertos: Creemos que para 2022–2023, más de cinco tratamientos modificadores de la enfermedad estarán simultáneamente en pruebas clínicas. Sin embargo, existen varios desafíos con respecto a la seguridad y la eficacia, que deben ser abordados. Además, todavía existe una importante necesidad insatisfecha de preparación para ensayos clínicos.


Virus adenoasociado, síndrome de Angelman, oligonucleótido antisentido, terapia celular, CRISPR-CAS9, terapia génica, impronta genómica, UBE3A, UBE3A-ATS, dedos de zinc.

  1. Introducción

El síndrome de Angelman (SA), caracterizado por primera vez por el Dr. Harry Angelman en 1965, es un trastorno genético del neurodesarrollo poco común diagnosticado en uno de cada 12.000–20.000 nacidos vivos (NORD, 2018 y OMIM 105830). Los pacientes con SA presentan un retraso global del desarrollo, dificultades de aprendizaje y un retraso particularmente severo del lenguaje expresivo. En cuanto al comportamiento, los pacientes tienen un comportamiento característicamente feliz, que generalmente se expresa como una risa no provocada, devoción por el agua y un comportamiento desadaptativo. Los pacientes tienen trastornos del movimiento, que incluyen ataxia de la marcha, temblor de las extremidades e hipotonía generalizada del tronco. Por lo general, los pacientes también presentan actividad convulsiva y alteraciones del sueño [1–8]. El tratamiento es de apoyo y se centra en las convulsiones, el sueño y el comportamiento, ya que actualmente no hay disponibles tratamientos modificadores de la enfermedad o específicos para el SA.

La causa del SA es la deficiencia o función anormal de la ubiquitina-proteína ligasa E3A, conocida como UBE3A, que se expresa a partir del alelo materno UBE3A, ubicado en el cromosoma 15 en humanos [9,10]. La pérdida de expresión del UBE3A materno se produce a través de varios mecanismos moleculares. Con mayor frecuencia, se produce por la deleción de novo del área crítica materna 15q11.2-q13 en el cromosoma 15 (aproximadamente el 75% de los casos) [11]. Otras causas incluyen cambios de marco, mutaciones sin sentido o sin sentido en UBE3A, disomía uniparental paterna y defectos de impronta [5,10]. El UBE3A está impreso en el sistema nervioso central (SNC), en el que la copia paterna es silenciada por una larga transcripción antisentido no codificante, la UBE3A-ATS. Tanto en humanos como en ratones, la transcripción antisentido silencia la producción del gen paterno UBE3A [12, 13].

UBE3A cataliza la ubiquitinación, un proceso mediante el cual las proteínas se etiquetan para su degradación en el proteosoma [14, 15]. Se han identificado varios sustratos candidatos de UBE3A, incluido el calcio (Ca2+) activado por una pequeña conductancia del canal de potasio SK2, efexina-5, p53 y p27 [16,17]. El análisis de redes de UBE3A sugiere que varias vías moleculares podrían contribuir potencialmente a la fisiopatología del SA [18]. UBE3A juega un papel fundamental en la plasticidad sináptica dependiente de la actividad durante el desarrollo [19]. Los modelos de ratón de SA presentan anomalías morfológicas en la columna dendrítica, alteración de la potenciación a largo plazo (LTP) [20-22] y un fenotipo atáxico [23].

Se están siguiendo tres estrategias en el desarrollo clínico y preclínico para el tratamiento del SA. Una estrategia tiene como objetivo restaurar la proteína UBE3A faltante o no funcional en las neuronas mediante terapias de reemplazo de genes o de reemplazo de enzimas. El objetivo de un segundo enfoque es “de-silenciar” la copia paterna del gen UBE3A. El tercer enfoque involucra compuestos que se dirigen a rutas moleculares y proteínas efectoras que se sabe que están involucradas en la patofisiología del SA. La amplia gama de enfoques mecanicistas y el rápido ritmo de descubrimiento hacen que la comprensión de la línea básica actual sea un desafío. Un problema adicional para los médicos en contacto con las familias es que hay datos en dominios públicos, como redes sociales o sitios web de grupos de defensa de pacientes, que no se han publicado en la literatura médica revisada por pares. Esto puede dificultar la prestación de un asesoramiento sólido y actual a los pacientes y la gestión de sus expectativas. El objetivo de esta revisión es resumir los tratamientos y terapias candidatos en las etapas de clínica y etapas finales de preclínica mediante la descripción no solo de las publicaciones revisadas por pares, sino también de todos los datos disponibles públicamente.

  • Materiales y métodos

Realizamos una revisión exhaustiva de las publicaciones en PubMed y Cochrane utilizando las palabras clave “Síndrome de Angelman” o “Angelman” y “terapia / -as”, “tratamiento / -s” o “terapéutica / -s”. También se realizaron búsquedas en todos los ensayos clínicos y estudios en curso registrados en mediante el uso de la palabra clave “Síndrome de Angelman”. Toda la información disponible públicamente de la cumbre anual de la Fundación para la Terapia del Síndrome de Angelman y la  GALA (mencionada en el texto como Cumbre FAST) disponible en el enlace: fue usado.

Además, revisamos la información disponible públicamente de los sitios web oficiales de la Fundación para la Terapia del Síndrome de Angelman (FAST) y la Fundación del Síndrome de Angelman (ASF).

[Como consecuencia, los datos presentados a continuación se recopilan no solo de publicaciones revisadas por pares, sino también de comunicados de prensa o presentaciones públicas dadas en varias conferencias por los investigadores principales o representantes de la industria. Las fuentes no revisadas por pares se enumeran como “fuentes adicionales” para indicar claramente que no han sido revisadas por pares.]

  • Resultados

3.1. Terapias de reemplazo de genes / enzimas

Varios fármacos en desarrollo para el SA tienen como objetivo restaurar la proteína UBE3A que falta o que no es funcional en las neuronas mediante el reemplazo de genes o el reemplazo de enzimas. Los compuestos, las empresas o las instituciones involucradas, así como las etapas de desarrollo se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1. Terapias de reemplazo de genes / proteínas

  1. Reemplazo de genes mediado por virus adenoasociado

Daily et al. [24] proporcionaron la primera prueba de concepto de que el SA se puede tratar suministrando exógenamente una copia del gen UBE3A que codifica la proteína homónima a las neuronas. En los experimentos que se conocen, ratones carentes del gen materno Ube3a debido a una mutación nula recibieron inyecciones hipocampales directas de un virus adenoasociado (AAV) serotipo 9, AAV-9, que se había transformado para llevar una copia del gen Ube3a murino [21,24]. Los ratones que recibieron terapia de reemplazo génico mostraron una mejora significativa en el aprendizaje asociativo y la memoria en comparación con los ratones de control, que fueron inyectados con un vector AAV-9 que llevaba el transgén que codifica una proteína verde fluorescente. Sin embargo, a diferencia de la memoria, la LTP no fue rescatada por completo, como reveló la electrofisiología. Además, no hubo una transducción adecuada del transgén en el cerebelo y, por lo tanto, los déficits motores, que se cree que están asociados con esta parte del cerebro, no mejoraron [24,25].

En principio, los vectores AAV, transformados para llevar una copia del gen que requiere reemplazo, son reconocidos por los receptores de la superficie celular de las células diana y se internalizan mediante endocitosis. Luego se trafican intracelularmente en vesículas endosomales y, después de ingresar al núcleo a través del complejo de poro nuclear, su genoma se libera (desencadenamiento). El ADN monocatenario se somete a una síntesis de la segunda cadena utilizando la polimerasa del huésped, ya que se requiere una cadena doble para la transcripción; algunos AAV son “autocomplementarios”. Después de esto, el genoma generalmente se estabiliza como episomas circulares, que luego se pueden transcribir a ARNm y traducir a proteínas por la maquinaria celular. El genoma de AAV también puede integrarse en el huésped a baja frecuencia (Figura 1) [26, 27]. Los investigadores se están centrando en la ingeniería de vectores AAV para enfermedades del SNC con mejor potencial de biodisponibilidad y capacidad de transducción neuronal. Además, muchos factores pueden afectar la eficacia de una terapia de reemplazo génico para SA, incluido el uso de diferentes promotores, áreas reguladoras o transgenes UBE3A. Más específicamente, UBE3A codifica las tres isoformas de UBE3A, que pueden ocurrir mediante empalmes alternativos; aún se desconoce si algunas isoformas son más críticas en la fisiopatología del SA [28]. Sobre la base de las presentaciones de la Cumbre FAST anual (fuentes adicionales 1–5), varias instituciones y empresas están trabajando para lograr una terapia de reemplazo génica eficaz para el SA. Un enfoque de terapia génica, que utiliza un vector AAV modificado (USF-AAV), GT-AS (anteriormente conocido como AGIL-AS), está en fase final del desarrollo preclínico.

Figura 1. Terapia génica in vivo y terapia genética ex vivo (terapia celular). En la terapia génica mediada por AAV, los vectores AAV, transformados para llevar una copia del gen que requieren reemplazo, son reconocidos por los receptores de la superficie celular de las células diana y se internalizan a través de la endocitosis. Luego se trata de tráfico intracelularmente en vesículas endosomales y, después de ingresar al núcleo a través del complejo de poros nucleares, su genoma se libera (sin recubrir). El ADN simple se somete a la segunda síntesis de la cadena utilizando la polimerasa huésped, como se requiere una doble cadena para la transcripción; Algunos AAV son “auto-complementarios”. Siguiendo esto, el genoma generalmente se está estabilizado como episomas circulares, que luego se pueden transcribir al ARNm y traducir a la proteína por la maquinaria celular. El genoma AAV también puede integrarse en el huésped a baja frecuencia. En la terapia celular, los HSC están aislados del paciente. La programación Ex vivo lentiviral de estos HSC lleva a la integración del gen UBE3A en el genoma. Después del trasplante autólogo, los HSC que llevan la copia normal del gen se diferencian en celdas que tienen la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. Una vez, en exceso en proceso en el SNC, las células producen proteínas UBE3A y suministran las neuronas deficientes a través de la corrección cruzada.

3.1.2. Terapia celular

Una terapia génica, basada en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSC) después de la inserción ex vivo mediada por lentivirales del gen UBE3A, se encuentra actualmente en una fase final de desarrollo preclínico (Figura 1) [29]. Este tipo de enfoque se está investigando para varios trastornos genéticos, incluidos los trastornos por inmunodeficiencia [30] y otras enfermedades neurogenéticas como la leucodistrofia metacromática [31].

Según las presentaciones en la cumbre de FAST (fuentes adicionales 6–7), este enfoque inicialmente requerirá la recolección de células madre de sangre periférica de los pacientes. Ex vivo, se insertará una copia normal del gen UBE3A en el genoma de las HSC utilizando un enfoque mediado por lentivirales, y luego las células se volverán a infundir por vía intravenosa en el paciente. Este enfoque requiere quimioterapia para permitir una ocupación adecuada de la médula ósea de las células madre hematopoyéticas programadas. Después de un trasplante autólogo exitoso, las HSC se diferenciarán en líneas celulares que ocurren fisiológicamente, incluidas las células inmunes, que pueden cruzar la barrera hematoencefálica. En el SNC, la proteína UBE3A será secretada por las células injertadas con éxito y será recibida por las neuronas deficientes en un proceso denominado corrección cruzada. Este tipo de terapia tiene dos ventajas principales. En primer lugar, el trasplante autólogo de células editadas ex vivo aumenta las posibilidades de éxito, en comparación con el trasplante alogénico contra el que es más probable una reacción inmunitaria. En segundo lugar, la estrategia probablemente proporcionará un tratamiento permanente, ya que, en teoría, UBE3A se integrará en el genoma de las HSC y, por lo tanto, seguirá estando presente después de las divisiones celulares.

3.1.3. Terapias de reemplazo de enzimas

Las terapias de reemplazo enzimático (ERT por sus siglas en inglés) se utilizan ampliamente para el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con una deficiencia de una sola enzima o una función anormal, como la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Pompe [32,33]. Un ERT se encuentra actualmente en desarrollo preclínico para el SA. ERT tiene como objetivo entregar una forma purificada de la proteína UBE3A faltante o no funcional en las neuronas, tanto en el espacio intracelular como extracelular. En un estudio reciente en animales, los investigadores encontraron que el UBE3A no solo se excreta, sino que mantiene la actividad enzimática ubiquitinante fuera de las neuronas [34]. ERT todavía está en el nivel de descubrimiento. Se están realizando estudios basados en células y animales para probar el concepto y evaluar la seguridad de dicha terapia (fuente adicional 8).

3.2. “De-silenciar” el alelo paterno

Tanto en humanos como en modelos de ratón, la transcripción de la larga transcripción de ARN no codificante, UBE3A-ATS y Ube3a-ATS respectivamente, está regulada desde áreas en el centro de impresión del síndrome de Prader-Willi o aguas arriba del centro de impronta del síndrome de Prader-Willi (PWS-IC). El Ube3a-ATS se ejecuta a través de Snurf / Snrpn, Snord116, Ipw, Snord115 y hasta la región de codificación de Ube3a en orientación antisentido [35]. En el cromosoma 15 paterno, la transcripción del UBE3A-ATS da como resultado el “silenciamiento” del gen UBE3A (Figura 2a) [12].

Figura 2. Estrategias terapéuticas para “de-silenciar” el UBE3A paterno. (a) La copia paterna normal del gen UBE3A en el cromosoma 15 está “silenciada” debido a la impronta genómica. Tanto en humanos como en modelos de ratón, la transcripción del ARN largo no codificante, UBE3A-ATS y Ube3a-ATS respectivamente, está regulada desde áreas en el PWS-IC o aguas arriba. El Ube3a-ATS pasa por Snurf / Snrpn, Snord116, Ipw, Snord115 y hasta la región de codificación de Ube3a en orientación antisentido. En el cromosoma 15 paterno, la transcripción del UBE3A-ATS da como resultado el “silenciamiento” del gen UBE3A. (b) Los ASO complementarios a la parte distal de UBE3A-ATS pueden conducir a la escisión mediada por RNasa H del híbrido ASO/ARN y a la terminación prematura de la transcripción de UBE3A-ATS. En ausencia de transcripción de UBE3A-ATS, se expresa el UBE3A paterno. Los ASO se encuentran actualmente en desarrollo clínico. (c) La mutagénesis mediada por CRISPR/Cas9 en las áreas genómicas que codifican el UBE3A-ATS puede potencialmente conducir a la “anulación del silenciamiento” del UBE3A paterno probablemente por el cese temprano de la transcripción UBE3A-ATS. Los corchetes indican las áreas que conducen a “de-silenciar” el UBE3A paterno cuando se apunta en estudios con animales. Este enfoque aún se encuentra en desarrollo preclínico. (d) Las proteínas con dedos de zinc fusionado KRAB que se unen al promotor de UBE3A-ATS pueden potencialmente suprimir la transcripción de UBE3A-ATS y “de-silenciar” el UBE3A paterno. Este enfoque aún está en desarrollo preclínico.

Los niveles de ATS, debidos a la deleción de su área promotora, conducen a un aumento de la expresión de Ube3a paterno [12,36]. Los ratones con un casete de poli (A) entre las áreas Snord115 y Ube3a en el cromosoma paterno, lo que da como resultado la terminación prematura de la transcripción Ube3a-ATS, tienen niveles reducidos de Ube3a-ATS y el doble de ARNm de Ube3a, en comparación con los ratones de control. . Los ratones con carencia de Ube3a materno debido a una mutación nula [21], que recibieron el casete poli (A) en el lado paterno, habían aumentado los niveles de Ube3a en diferentes regiones del cerebro. Estos ratones exhibieron características fenotípicas mejoradas, incluida una coordinación motora mejorada y una mejora de la LTP [13]. Esta fue la primera prueba de concepto de que la inhibición selectiva de la transcripción de UBE3A-ATS puede conducir a “de-silenciar” el alelo UBE3A paterno y desencadenó varios enfoques terapéuticos. Los compuestos, empresas o instituciones involucradas y etapas de desarrollo se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 2. De-silenciar la copia paterna

Abreviaturas: ASO: oligonucleótido antisentido, UNC: Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, AskBio: Asklepios Biopharmaceutical, UPenn: Universidad de Pennsylvania, UC Davis: Universidad de California Davis, ATF: factores de transcripción artificiales, shRNA: ARN corto de la horquilla, UT Southwestern Centro médico: University of Texas Southwestern Medical Center, UConn: Universidad de Connecticut, miARN: microARN

3.2.1. Oligonucleótidos antisentido

El uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) complementarios a la parte distal del Ube3a-ATS aumenta la expresión paterna de Ube3a, probablemente mediante el reclutamiento de RNasa H, que degrada el híbrido ASO/RNA. Ube3a-ATS y el crítico para el síndrome de Prader-Willi (PWS), Snord116, se procesan a partir del mismo ARN precursor. Curiosamente, la producción de Snord116 maduro no se ve afectada, probablemente debido a la rápida tasa de empalme en comparación con el tiempo requerido para la transcripción entre el Snord116 y el sitio de unión de ASO (Figura 2b) [37].

Actualmente, dos ASO se encuentran activamente en ensayos en humanos, llamados GTX-102 y RO7248824. Un tercero, ION582, está en desarrollo preclínico. Los ASO pueden diferir tanto en sus secuencias como en sus estructuras [38]. Por ejemplo, los ácidos nucleicos bloqueados (LNA) son un tipo específico de ASO con una estructura no natural que da como resultado una mayor afinidad, una mayor estabilidad metabólica y una menor toxicidad. Los LNA tienen un puente birradicular entre los carbonos C2 y C4 de la ribosa [39].

El primer ensayo clínico de fase 1/2 (KIK-AS, NCT04259281) del ASO, GTX-102 mostró resultados prometedores. Según el comunicado de prensa (fuente adicional 9), cinco pacientes han sido tratados con GTX-102. El fármaco se administró por vía intratecal con un esquema ascendente de cinco dosis. Los participantes presentaron una mejoría clínica que duró al menos de tres a cinco meses. Todos los pacientes mostraron una mejoría al menos en tres dominios de la Escala de Impresiones Clínicas Globales (CGI) ajustadas para el SA. Después del tratamiento, los pacientes habían mejorado las puntuaciones en los dominios de la comunicación receptiva y expresiva en las Escalas de Bayley de Desarrollo de Bebés y Niños Pequeños-4 (BSID-4) y tres de ellas en la herramienta de comunicación Observer Reporter Communication Ability (ORCA). Sin embargo, los cinco participantes presentaron el evento adverso grave de debilidad de las extremidades inferiores a las dosis más altas probadas, que se asoció con la inflamación de las meninges y las raíces nerviosas en la región de la administración intratecal. La debilidad de las extremidades inferiores se resolvió para todos los participantes y los beneficios clínicos observados del tratamiento duraron mucho más que la duración del evento adverso, aproximadamente de tres a cinco meses después de la última dosis.

RO7248824 (o RG6091) se encuentra actualmente en ensayo clínico de fase 1 (TANGELO, NCT04428281) (fuente adicional 10). ION582 está en desarrollo preclínico (fuente adicional 11).

3.2.2. Inhibidores de la topoisomerasa

Durante un proceso de selección de moléculas pequeñas con el potencial de “de-silenciar” el alelo UBE3A paterno, 16 inhibidores de la topoisomerasa tipo I y II mostraron resultados prometedores. El inhibidor de la topoisomerasa I, topotecan, que está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso como agente quimioterapéutico, mostró resultados prometedores tanto in vitro como in vivo [40]. Para el cribado se utilizaron ratones portadores de un gen de fusión entre el Ube3a paterno y un gen codificador de una proteína amarilla fluorescente [20]. In vitro, la administración de topotecan resultó en la restauración de Ube3a funcional a niveles de tipo salvaje en cultivos de neuronas corticales primarias de ratones deficientes en Ube3a materna debido a una mutación nula [21]. Cuando estos ratones fueron tratados con topotecán por vía intracerebroventricular, los niveles de Ube3a aumentaron en el hipocampo, el cuerpo estriado, la corteza cerebral y el cerebelo de una manera dependiente de la dosis [40]. Cuando se administró por vía intratecal, el topotecán aumentó la expresión paterna de Ube3a principalmente en las neuronas de la médula espinal y los resultados se mantuvieron 12 semanas después de la última dosis [40]. Mecánicamente, el topotecán suprime la transcripción de Ube3a-ATS mediante la estabilización de los bucles R sobre el grupo paterno de Snord116, que se sabe que crean inestabilidad genómica y cese de la transcripción [41,42]. Dado que la biodisponibilidad del topotecán en el SNC es limitada, se investigaron otros inhibidores de la topoisomerasa I y se demostró que el indotecán tiene un mejor perfil farmacológico [43].

Sin embargo, a pesar del efecto favorable, topotecan condujo a una reducción inespecífica en la expresión de otras áreas genómicas [40]. Además, el deterioro de la actividad de la topoisomerasa reprime la expresión de varios genes largos relacionados con el autismo in vitro [44]. Por tales razones, los efectos “fuera del objetivo” del uso de inhibidores de la topoisomerasa requieren una consideración cuidadosa.

3.2.3. CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9 se ha utilizado con éxito en estudios preclínicos para mutar la región que codifica la transcripción Ube3a-ATS, bloquear su expresión y “de-silenciar” el alelo paterno Ube3a. Los investigadores examinaron una biblioteca de diferentes ARN guía (ARNg), que se dirigen a áreas reguladoras cercanas o dentro del área de codificación Ube3a-ATS del genoma. De ellos, los gRNA que se dirigen a los clústeres de Snord116 y Snord115 dieron como resultado “de-silenciar” el alelo paterno Ube3a de la forma más eficiente cuando se transdujeron a neuronas corticales de ratones que llevan una fusión entre el alelo paterno de Ube3a y un gen codificador de una proteína amarilla fluorescente [20,45]. Se seleccionó un ARNg, Spjw33, que se dirige simultáneamente a 76 áreas dentro de Snord115 para experimentos adicionales (Figura 2c). Spjw33 redujo selectivamente la transcripción de áreas específicas de Ube3a-ATS, en contraste con los controles tratados con topotecan [45].

Cuando a los ratones que carecen del alelo materno Ube3a se les inyectó intracerebroventricularmente un AAV que lleva un Staphylococcus aureus Cas9 y un ARNg que se dirige a una región similar a Spjw33, se produjo un aumento significativo en la expresión paterna de Ube3a en todo el cerebro, incluidas las neuronas corticales, el hipocampo y el médula espinal (pero no el cerebelo). Los efectos persistieron durante 17 meses después de una sola inyección, como lo confirmó el análisis histológico de las neuronas corticales. Los ratones inyectados dos veces (durante el período embrionario y postnatal temprano) mejoraron las características anatómicas y de comportamiento. Este enfoque también dio como resultado un aumento de la expresión bialélica de Ube3a en neuronas primarias derivadas de progenitores neurales humanos transducidas con ARNg que se dirigen al área del grupo Snord115. Los investigadores observaron la integración del vector en el genoma del huésped en las áreas objetivo [45].

Un estudio reciente mostró que la formación de indel mediada por CRISPR/Cas9 en el área genómica entre Snord115 y el Ube3a paterno puede “de-silenciar” el alelo paterno y restaurar el fenotipo motor y conductual en ratones que carecen de Ube3a materno (Figura 2c). A los ratones recién nacidos se les inyectó intracerebroventricularmente un vector AAV que portaba S. aureus Cas9 y el gRNA (ATS-GE) bajo el control del promotor de sinapsina para impulsar la expresión neuronal. El análisis de secuenciación mostró que aproximadamente el 20% de las neuronas se sometieron a edición de genes, lo que sugiere que la edición de genes en un subconjunto de neuronas es adecuada para alterar las características fenotípicas. Los investigadores sugirieron una pausa de la transcripción de Ube3a-ATS en los sitios de inserción indel, lo que permite la transcripción de Ube3a [46]. Las diferencias entre el genoma murino y el humano no permitirán el uso de las mismas secuencias de gRNA para aplicaciones humanas.

Los investigadores también están estudiando el potencial de usar CRISPR/Cas13 para apuntar directamente al ARN de UBE3A-ATS, en lugar de su área de ADN codificante (fuente adicional 12).

3.2.4. Factores de transcripción artificiales

Los factores de transcripción artificial (ATF) son sistemas binarios que consisten en una región de unión al ADN y un efector que puede regular los niveles de expresión del gen objetivo [47]. Los ATF basados en dedos de zinc atraviesan con éxito la barrera hematoencefálica cuando se inyectan por vía subcutánea o intraperitoneal y suprimen la expresión de Ube3a-ATS en modelos de ratón SA [21,48]. La administración sistémica de un ATF compuesto por un dominio de dedo de zinc fusionado con el represor de la transcripción de la caja asociada de Krüppel (KRAB), la proteína TAT que penetra en las células del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (para facilitar la endocitosis), y una señal nuclear dio como resultado la distribución a través del cerebro, confirmado por fluorescencia e inmunoquímica in vivo. El ATF suprimió la producción de Ube3a-ATS al unirse al área del promotor Snurf / Snrpn (Figura 2d). Esto condujo a la restauración de Ube3a a niveles intermedios entre los ratones SA y los ratones de tipo salvaje, según lo confirmado por la inmunoquímica del hipocampo y el cerebelo, así como por la inmunotransferencia. Diferentes regímenes de dosificación o una combinación de dedos de zinc dirigidos a diferentes áreas promotoras aguas arriba de UBE3A-ATS podrían aumentar la eficacia de este tipo de tratamiento [48]. No se han realizado experimentos de comportamiento para evaluar el efecto sobre los fenotipos de los ratones tratados.

3.2.5. Horquillas cortas de ARN y microARN

Se pueden usar horquillas cortas de ARN (shRNA) y microARN (miARN) para apuntar a la transcripción UBE3A-ATS para su degradación a través del proceso de interferencia del ARN. Se pueden usar vectores virales (por ejemplo, AAV) o plásmidos de ADN para inducir la producción de shRNA en neuronas. La estabilidad de los shRNAs en el entorno celular hace que este tipo de agente sea un candidato prometedor para su uso en tratamientos que no requieran de una frecuencia de dosificación alta. Las terapias para SA que utilizan shRNA (por ejemplo, TSHA-106, OV882) y miRNA están en el nivel de descubrimiento (fuente adicional 13-15).

3.2.6. Pequeñas moléculas

Se demostró que tres compuestos de moléculas pequeñas son eficaces para “de-silenciar” el UBE3A paterno (fuente adicional 16). Estos compuestos parecen tener mejores perfiles de seguridad que los inhibidores de topoisomerasa. Estos compuestos se encuentran en la etapa de descubrimiento de desarrollo. Se requieren más estudios para evaluar la eficacia, biodisponibilidad y perfil de seguridad de estas moléculas.

  1. Dianas terapéuticas

Los tipos de agentes terapéuticos discutidos anteriormente tienen como objetivo proporcionar un tratamiento definitivo para el SA mediante la restauración de la función UBE3A en las neuronas. Una alternativa es apuntar a rutas moleculares y proteínas efectoras que se conoce que están involucradas en la patofisiología del SA. Los objetivos de estos tratamientos dianas son restaurar la transmisión inhibitoria y mejorar la función sináptica y la plasticidad. Algunos otros tratamientos posteriores se dirigen a vías asociadas con síntomas específicos, como la epilepsia o el mioclono no epiléptico. Los compuestos, empresas o instituciones involucradas y etapas de desarrollo se enumeran en la Tabla 3.

Tabla 3. Dianas terapéuticas

3.3.1. Restauración de la inhibición tónica: gaboxadol (OV101)

Los estudios preclínicos en ratones deficientes en Ube3a materna mostraron que la causa probable de la disfunción motora radica en la alteración funcional de la corteza cerebelosa debido a la inhibición tónica deficiente [49,50]. La electrofisiología de células granulares de cortes cerebelosos reveló que la corriente asociada al receptor de ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA) disminuyó significativamente hasta la edad adulta. En ratones SA, los niveles del transportador de ácido γ-aminobutírico GAT1, que se cree que está ubiquitinado por UBE3A, son altos, y esto da como resultado una excesiva regulación a la baja de los receptores GABAA [49]. La restauración in vivo de los niveles de GABA mediante la administración del compuesto 4,5,6,7-tetrahidroisotiazol- [5,4-c] -piridin-3-ol, un agonista extrasináptico de GABAA resultó en un rescate fenotípico [49].

Se desarrolló un modulador alostérico positivo del receptor delta (δ) -GABA, gaboxadol (OV101), con el objetivo de restaurar la inhibición tónica en pacientes con SA. En un ensayo clínico de fase 2 (STARS, NCT02996305), se descubrió que el gaboxadol era seguro en general y sólo presentaba efectos adversos leves a moderados [51]. Después de 12 semanas de tratamiento, los participantes que fueron tratados por vía oral con 15 mg de gaboxadol por la noche mostraron una mejora general significativa en la escala CGI, específicamente adaptada para SA, en comparación con los controles tratados con placebo. Sin embargo, no hubo una mejora significativa para los participantes tratados con la dosis diaria más alta de 25 mg de gaboxadol administrada en dos dosis de 10 mg y 15 mg. Los investigadores sugirieron que este podría ser el efecto de la tolerancia desarrollada [51].

Se realizó un ensayo clínico de fase 3 (NEPTUNE, NCT04106557) para evaluar la eficacia del gaboxadol oral administrado una vez al día. Este fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que utilizó una CGI revisada específica de sa, como criterio de valoración principal. Participaron un total de 97 pacientes con sA. En diciembre de 2020, se anunció que no se cumplió el criterio de valoración principal y que no se observaron cambios significativos en las medidas de resultado secundarias (comunicado de prensa, fuente adicional 17).

3.3.2. Agentes para mejorar el crecimiento, el mantenimiento y la función de las sinapsis Factores de crecimiento similares a la insulina

Los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-1 e IGF-2 son importantes para el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de las sinapsis en el SNC [52,53]. En estudios preclínicos, un análogo de IGF-1 (NNZ-2566) fue ineficaz (fuente adicional 18). Sin embargo, recientemente se demostró que la administración subcutánea de manosa-6-fosfato (M6P) e IGF-2, los ligandos del receptor de IGF-2 (IGF2R), puede mejorar significativamente la disfunción motora, el deterioro cognitivo y la memoria en ratones deficientes en Ube3a materna debido a una mutación nula [21]. Además, los ratones tratados con IGF-2 mostraron una disminución de las convulsiones inducidas acústicamente [54]. Glicina-prolina cíclica (NNZ-2591)

La glicina-prolina cíclica (cGP) es un metabolito natural del IGF-1 que regula la biodisponibilidad del IGF-1 [55,56]. NNZ-2591 es un análogo sintético de cGP que tiene una vida media más larga y una biodisponibilidad mejorada [57]. Según las presentaciones en la cumber FAST (fuente adicional 19), el tratamiento de 6 semanas de ratones SA con NNZ-2591 resultó en una mejora significativa en los déficits motores y cognitivos y disminuyó su actividad convulsiva. Los datos del ensayo clínico de fase 1 (NCT04379869) no mostraron problemas de seguridad en voluntarios sanos en Australia (comunicado de prensa, fuente adicional 20). Está previsto realizar un ensayo clínico de fase 2 para determinar la eficacia en pacientes con SA, síndrome de Phelan-McDermid y síndrome de Pitt Hopkins. Inhibidor de la proteína fosfatasa 2A (LB-100)

El activador de fosfotirosil fosfatasa (PTPA), un activador de la proteína fosfatasa 2 (PP2A), es un sustrato de UBE3A y, por lo tanto, algunos pacientes con SA tienen una actividad de PP2A anormalmente alta. La vía de señalización UBE3A-PTPA-PP2A es crucial durante el desarrollo tanto para la morfogénesis de la columna dendrítica como para la función de las sinapsis excitadoras [58]. Tanto la disminución genética del PTPA como la inhibición farmacológica del PP2A restauraron la morfología de la columna dendrítica en modelos de ratón SA. La evaluación de cortes de cerebro de ratones SA, que fueron tratados con el inhibidor de PP2A LB-100, mostró una transmisión sináptica mejorada en la corteza motora primaria en comparación con los ratones no tratados [21, 58]. Además, las inyecciones intraperitoneales de LB-100 en estos ratones produjeron una mejora significativa en la fuerza muscular, la coordinación motora y el aprendizaje después de 14 días. Se descubrió que LB-100 es seguro en un ensayo clínico de fase 1 (NCT01837667) como tratamiento para adultos con tumores sólidos [59]. Esta pequeña molécula se está probando actualmente por su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica en pacientes con tumores cerebrales (NCT03027388). LB-100 se encuentra actualmente en desarrollo preclínico para SA. Fosfato NSI-189

El fosfato NSI-189, una bencilpiperazina-aminopiridina, es un agente neuroprotector que también ha demostrado estimular la neurogénesis tanto in vitro en células madre neurales derivadas del hipocampo humano como in vivo en hipocampo murino [60,61]. En un ensayo clínico de fase 2 para el tratamiento del trastorno de depresión mayor (NCT02695472), NSI-189 tuvo efectos antidepresivos y procognitivos [62,63]. El potencial terapéutico de NSI-189 para SA se ha probado en estudios preclínicos. La electrofisiología de cortes de hipocampo de ratones SA [22], que fueron tratados con NSI-189, mostró una mejora de la LTP inducida por estimulación de ráfagas theta en la región CA1 [22,64]. Además, los tratados durante 16 días demostraron mejores funciones de aprendizaje y memoria, según se evaluó con el condicionamiento del miedo. Dentro de los 5 días de tratamiento con los ratones SA tratados con NSI-189 habían mejorado la función motora y su rendimiento en el tratamiento incluso superó al de los ratones de tipo salvaje en las dosis más altas. Con unos pocos días de tratamiento, los efectos persistieron durante más de 3 semanas, aunque la vida media del compuesto es de aproximadamente 2 horas en ratones. Mecánicamente, se cree que estos cambios están mediados por la vía TrkB-Akt, que se sabe que está involucrada en la plasticidad sináptica. Es probable que los cambios requieran la transcripción de genes, lo que probablemente explica la dependencia del tiempo de los efectos [64].

3.3.3. Tratamiento de los síntomas SAGE-324

SAGE-324 es un modulador alostérico positivo del receptor GABA con una vida media prolongada, que tiene el potencial de mejorar la transmisión GABAérgica interrumpida y tratar los síntomas del SA, como la epilepsia y las mioclonías no epilépticas. Su eficacia se está probando para un amplio espectro de afecciones neurológicas que se presentan con temblor esencial, como la enfermedad de Parkinson (fuente adicional 21). El compuesto se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase 2, y se administra por vía oral a participantes con temblores esencialmente (NCT04305275). Los participantes están siendo evaluados por The Essential Tremor Rating Assessment Scale, un método de calificación validado para el temblor esencial. Ésteres de cetonas

El aumento de cetonas mediante la restricción de carbohidratos a menos de 10 gramos por día se ha utilizado con éxito para la epilepsia intratable, incluidos los pacientes con SA [65]. Un tratamiento de bajo índice glucémico, que se centra más en los índices glucémicos de los carbohidratos consumidos, mostró que la restricción de carbohidratos de bajo índice glucémico a 40-60 gramos por día para los pacientes con SA era beneficiosa para el tratamiento de las convulsiones [66]. Una alternativa sostenible a la dieta cetogénica, con un cumplimiento más esperado, es la suplementación con ésteres de cetonas. En estudios preclínicos, esto ha mejorado significativamente la carga de convulsiones, el fenotipo conductual y la plasticidad sináptica del hipocampo en ratones AS [67]. En un ensayo clínico de fase 2 se evaluó una formulación para la suplementación exógena con el éster de cetona beta-hidroxibutirato [68].

4. Conclusión

Actualmente, al menos 15 enfoques terapéuticos con potencial para tratar el SA se encuentran en etapas de desarrollo preclínico y clínico. Entre ellos, dos ASO y cinco enfoques de tratamiento posteriores se encuentran en desarrollo clínico temprano. Los enfoques de reemplazo de genes y la terapia celular se encuentran actualmente en un desarrollo de las últimas fases de preclínica. Recientemente, un compuesto destinado a restaurar la inhibición tónica no logró alcanzar el criterio de valoración principal en un ensayo clínico de fase 3. Todavía no existe un tratamiento modificador de la enfermedad disponible para el SA. Sin embargo, creemos que en los próximos años, varios candidatos estarán en desarrollo clínico simultáneamente para SA.

5. Opinión de expertos

La cantidad de desarrollos preclínicos y clínicos para el SA es impresionante. Más de cinco tratamientos modificadores de la enfermedad estarán en desarrollo clínico en 2022-2023. En comparación, en 2016 se llevaron a cabo tres ensayos clínicos para la atrofia muscular espinal (AME), que se considera el paradigma de una enfermedad rara con múltiples desarrollos terapéuticos simultáneos [69,70]. Teniendo en cuenta la rareza de la enfermedad, se espera que la disponibilidad de los pacientes se convierta en un obstáculo para ensayos clínicos posteriores o menos prometedores.

El SA es un trastorno monogénico para el que las terapias genéticas, como las ASO o las terapias de reemplazo génico mediadas por virus, tienen el potencial de modificar la enfermedad. El impacto potencial del primer ASO en desarrollo clínico para SA, GTX-102, parece prometedor. Sin embargo, los participantes experimentaron eventos adversos graves con las dosis más altas probadas, que se asociaron con la inflamación de las meninges y las raíces nerviosas en la región de la administración intratecal, pero finalmente se resolvieron (comunicado de prensa, fuente adicional 9). Se ha demostrado que la administración intratecal de ASO es segura en los casos de AME y esclerosis lateral amiotrófica [71-73]. Con respecto a la seguridad, la principal ventaja de los ASO es su alta especificidad por la que se pueden evitar los efectos “fuera del objetivo”. En contraste, los inhibidores de la topoisomerasa y los enfoques de ingeniería del genoma podrían ser eficientes para “de-silenciar” la copia paterna, pero son potencialmente menos seguros desde esta perspectiva.

Una terapia génica ex vivo mediada por virus (terapia celular) que utiliza AAV se encuentra actualmente en fases finales de desarrollo preclínico, cerca de las pruebas clínicas. Esta será la primera vez que se pruebe un enfoque terapéutico de este tipo para el SA. Un desafío importante a la hora de traducir los resultados de las terapias génicas mediadas por virus de ratones y primates no humanos a humanos es el escalado de dosis; esto es particularmente desafiante para el SA, ya que se requiere UBE3A en todo el cerebro y el umbral de expresión necesario para el rescate fenotípico sigue siendo desconocido. Las vías de administración más sencillas para tales terapias en el caso de SA son las que se dirigen al espacio subaracnoideo, por vía intratecal por punción lumbar o por inyección intracisterna magna e intracerebroventricular. Ciertamente, se puede lograr una biodisponibilidad mejorada en el SNC usando estas rutas; sin embargo, son altamente intervencionistas, especialmente considerando la probabilidad de que se requiera una nueva dosis. Sin embargo, los AAV tienen una buena capacidad de transducción con neuronas. Además, su genoma suele permanecer como episomas extracromosómicos en las células transducidas y no se incorpora al genoma del huésped [74]. Esto es tranquilizador desde el punto de vista de la seguridad, pero suscita preocupaciones sobre la durabilidad de la expresión. Por el contrario, la próxima terapia génica ex vivo presenta la ventaja de ser un tratamiento permanente: mediante el uso de programación lentiviral, el gen UBE3A se integra en los cromosomas de las MSC y, por lo tanto, se copia con divisiones celulares.

Se esperan desafíos importantes relacionados con la respuesta inmune del huésped, la inflamación y la citotoxicidad subsiguiente, no solo en el desarrollo clínico de los ASO y las terapias de reemplazo génico. Aunque se considera que los AAV tienen un mejor perfil de inmunogenicidad en comparación con otros vectores virales (como los adenovirus), es necesario determinar su seguridad. Hasta ahora, la única terapia de reemplazo génica aprobada para un trastorno neurológico pediátrico es el onasemnogene abeparvovec para la AME. En un estudio en animales de primates y lechones no humanos, utilizando el mismo serotipo AAV y construcción de terapia génica que el onasemnogene abeparvovec, se demostró que su administración conducía a la degeneración de los cuerpos celulares de los ganglios de la raíz dorsal y sus axones [75]. A continuación, la FDA suspendió el ensayo clínico de la forma intratecal de onasemnogene abeparvovec (comunicado de prensa, fuente adicional 22). La adición de dianas de miR183 en los vectores podría ayudar a reducir la expresión transgénica y, por tanto, la toxicidad, en los ganglios de la raíz dorsal [76]. Este enfoque tiene el potencial de lograr una mejor transducción en el cerebro sin el paso limitante de la velocidad de la toxicidad de los ganglios de la raíz dorsal.

Se han realizado estudios preclínicos en modelos animales con mutaciones o deleciones del gen materno. Los pacientes con genotipos distintos a la mutación materna o deleción de UBE3A deben inscribirse cuidadosamente en ensayos clínicos, teniendo en cuenta el mecanismo de acción de la terapia bajo prueba. Por ejemplo, en los casos de disomía uniparental paterna, las estrategias que apuntan a “de-silenciar” la copia paterna podrían teóricamente conducir a la expresión de la proteína UBE3A a niveles tóxicos de ambas copias de genes. La principal ventaja de los tratamientos posteriores es que, en teoría, son activos en todos los genotipos con el mismo paquete de toxicología. Aunque ninguno de estos tratamientos posteriores proporcionará una terapia definitiva para el SA, esperamos que mejoren los síntomas y la calidad de vida en combinación con los enfoques de tratamiento iniciales.

Actualmente, la identificación de medidas de resultado apropiadas con el potencial de servir como criterios de valoración en ensayos clínicos sigue siendo una de las principales necesidades no satisfechas en el SA. Con el fin de prepararse para tales ensayos clínicos, la comunidad de SA estableció el Consorcio de Medición de Resultados y Biomarcadores de SA (ABOM) para garantizar que se avanza con este requisito. Además, se han iniciado estudios de historia natural para recopilar datos de referencia longitudinales de pacientes con SA, así como para crear un entorno de fácil acceso para la ejecución de ensayos clínicos: un estudio dirigido por el Boston Children’s Hospital de la Universidad de Harvard (EE. UU.) Se ha estado ejecutando durante más de 8 años; otro se está iniciando actualmente en la Universidad de Oxford (Reino Unido). Además, como precursor de los ensayos clínicos, se han establecido dos estudios de biomarcadores no intervencionistas. El primero (NCT04103333), que se centra en la identificación de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo, está actualmente en curso. El segundo (estudio FREESIAS), que tiene como objetivo identificar medidas de resultado con potencial para convertirse en criterios de valoración en los próximos ensayos clínicos, se centra en una variedad de dominios que incluyen el sueño, las convulsiones, el autocuidado independiente y la comunicación expresiva. Las medidas que se están investigando incluyen la electroencefalografía domiciliaria (EEG) y la monitorización del sueño. El análisis de datos está actualmente en curso para este estudio cerrado y totalmente inscrito.

Los resultados innovadores y específicos del SA se encuentran actualmente en etapas de validación. Un ejemplo es la herramienta ORCA desarrollada por la Universidad de Duke para evaluar el dominio de la comunicación para SA. También se están investigando biomarcadores de EEG, como la frecuencia delta [77]. Además, se demostró que las medidas de movimiento espontáneo, capturadas utilizando tecnología magneto-inercial, eran medidas de resultado muy precisas y sensibles en las poblaciones de distrofia muscular de Duchenne y AME [78,79]. Asimismo, se obtuvieron datos preliminares y muy alentadores para los pacientes con SA (manuscrito en revisión). Estos métodos pueden proporcionar a los investigadores clínicos una plataforma de resultados digitales que podrían usarse en diferentes etapas del desarrollo clínico.

Los desarrollos recientes en AME han demostrado que los fármacos que aportan beneficios menores pero significativos en pacientes postsintomáticos pueden ser transformadores cuando se administran antes de la aparición de los síntomas [80], lo que llevó a la adición de AME a los programas de cribado neonatal en varios países [81]. Se ha propuesto un concepto similar de una “ventana de tiempo” crítica para la intervención para el SA sobre la base de datos de estudios en animales [80, 82, 83], al menos para algunas funciones fisiológicas [37]. Sin embargo, la AME es una afección neurodegenerativa y los datos clínicos recientes informados después del tratamiento con GTX-102 respaldarían la conclusión de que, por el contrario, en el SA existe la posibilidad de cambios significativos en pacientes de distintas edades y, por lo tanto, el concepto de un desarrollo crítico “ventana de tiempo” debe considerarse individualmente (comunicado de prensa, fuente adicional 9). Independientemente, el desarrollo de métodos de cribado neonatal será de crucial importancia, ya que permitirá realizar ensayos en pacientes presintomáticos.


Nos gustaría agradecer a la Dra. Allyson C. Berent por su contribución en la revisión de este artículo. Las figuras son originales y fueron creadas con bajo pago de la suscripción.

Aspectos destacados del artículo

El síndrome de Angelman (AS) es un trastorno genético del neurodesarrollo poco común, que es causado por una deficiencia o una función anormal de la ubiquitina proteína ligasa E3A materna, conocida como proteína UBE3A en el sistema nervioso central.

Varios mecanismos moleculares, incluidas deleciones y mutaciones, pueden afectar el gen materno UBE3A en el cromosoma 15 y, posteriormente, la expresión de una proteína normal. La copia paterna del gen se silencia en las neuronas mediante la impronta genómica. Se cree que el ARN largo no codificante, el UBE3A-ATS, dificulta la expresión del gen UBE3A paterno normal.

Entre las estrategias terapéuticas en proceso del SA se encuentran aquellos enfoques que tienen como objetivo restaurar la proteína UBE3A faltante o no funcional en las neuronas mediante terapias de reemplazo de genes o de reemplazo de enzimas. Una terapia de reemplazo génica mediada por virus adenoasociado se encuentra en un desarrollo preclínico tardío, cerca de las pruebas clínicas.

Otra categoría prometedora de enfoques terapéuticos para el SA se dirige a la transcripción UBE3A-ATS con la intención de “de-silenciar” el gen UBE3A paterno. Esta categoría incluye, entre otros, oligonucleótidos antisentido, inhibidores de topoisomerasa y enfoques de ingeniería del genoma. Dos oligonucleótidos antisentido se encuentran actualmente en ensayos clínicos con un tercero a continuación.

Otros enfoques terapéuticos se dirigen a las vías moleculares posteriores, que se sabe que están involucradas en la patofisiología del SA.

Más de 15 enfoques terapéuticos con potencial para tratar el SA se encuentran actualmente en etapas de desarrollo preclínico y clínico. Todavía no existe un tratamiento modificador de la enfermedad disponible para el SA. Sin embargo, creemos que en los próximos años varios candidatos estarán en desarrollo clínico simultáneamente para el SA.

Este recuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo.

Declaración de interese

Los autores no tienen afiliaciones relevantes o participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o materiales discutidos en el manuscrito. Esto incluye empleo, consultorías, honorarios, propiedad u opciones de acciones, testimonio de expertos, donaciones o patentes recibidas o pendientes, o regalías.

Declaraciones del revisor

Los revisores por pares de este manuscrito no tienen ninguna relación financiera o de otro tipo relevante que declarar.

Fuentes adicionales

1. (Gene Therapy – presentation at FAST Summit 2018)

2. (Gene Therapy – presentation at FAST Summit 2018)

3. (Gene Therapy – presentation at FAST Summit 2019)

4. (Gene Therapy – presentation at FAST Summit 2020)

5. (Gene Therapy – presentation at FAST Summit 2020)

6. (Cell Therapy – presentation at FAST Summit 2019)

7. (Cell Therapy – presentation at FAST Summit 2020)

8. (ERT)

9. (press release for GTX-102)

10.–tolerability–pharma-19556.html (RO7248824 or RG6091)

11. (ION582)

12. (CRISPR/Cas13)

13. (shRNA)

14. (shRNA)

15. (miRNA)

16. (small molecules)

17. (press release for OV101/gaboxadol)

18. (IGF-1 analog)

19. (NNZ-2591 – presentation at FAST Summit 2019)

20. (press release for NNZ-2591)

21. (SAGE-324)

22. (press release for onasemnogene abeparvove)

Información Adicional


Este trabajo fue apoyado por FAST UK y la fundación Onassis, de la cual T. Markati es docente (Identificación de la beca: F ZQ 040-1 / 2020-2021).


Los artículos de especial interés se han destacado como de interés (•) o de considerable interés (••) para los lectores.

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• La focalización del UBE3A-ATS tiene el potencial de “de-silenciar” la copia paterna del UBE3A.

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•• Prueba de concepto para la terapia de reemplazo génico.

•• Prueba de concepto para terapia celular.

•• Prueba de concepto para el uso de oligonucleótidos antisentido para “de-silenciar” la copia paterna de UBE3A

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•• Prueba de concepto de CRISPR / Cas9 para “de-silenciar” la copia paterna de UBE3A

•• Prueba de concepto de CRISPR / Cas9 para “de-silenciar” la copia paterna de UBE3A

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Ipsen y Exicure firman una colaboración exclusiva dirigida a los trastornos neurodegenerativos raros

Ipsen y Exicure firman una colaboración exclusiva dirigida a los trastornos neurodegenerativos raros

Ipsen obtiene opciones exclusivas para los ácidos nucleicos esféricos (SNAsTM) actualmente en evaluación de descubrimiento para la enfermedad de Huntington y el síndrome de Angelman

Exicure será responsable del descubrimiento y ciertas actividades de desarrollo preclínico. En caso de que Ipsen ejerza su opción a los dos programas, Ipsen será responsable de un mayor desarrollo y comercialización mundial.

Exicure recibirá un pago inicial de $ 20 millones y es elegible para recibir hasta $ 1 mil millones en tarifas de ejercicio de opciones y pagos por hitos si Ipsen opta por ambos programas, así como royalties escalonados.

París (Francia) y Chicago, IL, Cambridge, MA (EE. UU.) Lunes 2 de agosto de 2021 – Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) y Exicure Inc. (NASDAQ: XCUR) han firmado un acuerdo de colaboración exclusivo para investigar, desarrollar y comercializar nuevos ácidos nucleicos esféricos (SNA) como posibles tratamientos en investigación para la enfermedad de Huntington y el síndrome de Angelman.

Los oligonucleótidos son estructuras sintéticas de ácidos nucleicos que se pueden usar para modular la expresión génica a través de una variedad de procesos, que incluyen la activación, inhibición y modulación de corte y empalme de genes. Estas moléculas han demostrado su potencial en muchas áreas terapéuticas diferentes. Lograr la administración eficiente de oligonucleótidos a los órganos y tejidos diana, incluido el cerebro, sigue siendo una limitación importante para su uso. Los SNA de Exicure proporcionan propiedades químicas y bioquímicas distintas a los oligonucleótidos. En modelos preclínicos, se ha demostrado que los SNA mejoran la penetración celular, la biodistribución y las propiedades de persistencia orgánica de los oligonucleótidos, que potencialmente pueden mejorar la administración del fármaco a tejidos diana previamente inaccesibles, incluidas las regiones cerebrales profundas.

Philippe Lopes-Fernandes, director comercial de Ipsen, dijo que “la neurociencia está profundamente arraigada en Ipsen como un impulsor estratégico clave para nuestro negocio. Nos complace asociarnos con Exicure para avanzar en el desarrollo de opciones de tratamiento en investigación para la enfermedad de Huntington y el síndrome de Angelman, dos áreas de importante necesidad insatisfecha. Esta colaboración marca un paso importante en la maximización del potencial de esta nueva tecnología, que une la experiencia de Exicure y la sólida herencia de Ipsen en neurociencia. Con esta nueva colaboración profundizaremos nuestro compromiso con las personas que viven con afecciones neurológicas en todo el mundo ”.

“Estamos encantados de asociarnos con Ipsen, una empresa mundial líder con una experiencia y un compromiso importantes con el desarrollo de tratamientos para pacientes con enfermedades neurológicas raras”, dijo David Giljohann, Ph.D., director ejecutivo de Exicure, Inc. “En colaboración con Ipsen, tenemos la oportunidad de aplicar nuestra tecnología a la enfermedad de Huntington y al síndrome de Angelman, ambas indicaciones que requieren una profunda penetración cerebral y avances tecnológicos para alcanzar objetivos previamente difíciles de administrar. Creemos que la tecnología de nuestra plataforma con su profunda penetración y persistencia de efecto medicinal permitirá a Exicure e Ipsen superar los desafíos de los oligonucleótidos de primera generación y brindar nuevos medicamentos a los pacientes que los necesiten ”.

Según el acuerdo, Ipsen recibirá opciones exclusivas para licenciar terapias basadas en SNA que surjan de dos programas de colaboración para la enfermedad de Huntington y el síndrome de Angelman. Ipsen pagará a Exicure un pago en efectivo por adelantado de $ 20 millones al cierre y Exicure será responsable del descubrimiento y ciertas actividades de desarrollo preclínico. En caso de que Ipsen ejerza su opción, Ipsen será responsable de un mayor desarrollo y comercialización de los productos con licencia. Exicure recibirá un pago inicial de $ 20 millones y es elegible para recibir hasta $ 1 mil millones en tarifas de ejercicio de opciones y pagos por hitos si Ipsen opta por ambos programas, así como regalías escalonadas.

Texto original:


  1. Roberts TC, Langer R, Wood MJA. Advances in oligonucleotide drug delivery. Nature Reviews Drug Discovery 2020;19:673–694. Available here:
  2. Crawford L, Rosch J, Putnam D. Concepts, technologies, and practices for drug delivery past the blood–brain barrier to the central nervous system. Journal of Controlled Release. 2016;240: 251-266. Available here:
  5. Rosi NL, Giljohann DA, Thaxton S, et al. Oligonucleotide-modified gold nanoparticles for intracellular gene regulation. Science 2006;312(5776):1027–1030. Available here:
GeneTx y Ultragenyx reciben la aprobación de la agencia reguladora del Reino Unido para comenzar el estudio clínico de GTX-102 para el tratamiento del síndrome de Angelman.

GeneTx y Ultragenyx reciben la aprobación de la agencia reguladora del Reino Unido para comenzar el estudio clínico de GTX-102 para el tratamiento del síndrome de Angelman.

La inscripción de pacientes comenzará a principios de la segunda mitad de 2021 en el Reino Unido y Canadá

GeneTx enviará el protocolo revisado a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en búsqueda de la reanudación del estudio en los EE. UU. después de la reunión de mayo

SARASOTA, Fla. Y NOVATO, Calif., 10 de junio de 2021 (GLOBE NEWSWIRE) –

GeneTx Biotherapeutics LLC y Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), compañías que se asociaron en el desarrollo de GTX-102 administrado intratecalmente, un tratamiento en investigación para Síndrome de Angelman, anunciaron hoy que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) ha aprobado la Solicitud de Ensayo Clínico (CTA) para el estudio de Fase 1/2 de GTX-102 en pacientes pediátricos con síndrome de Angelman en el Reino Unido. Estas empresas recibieron previamente autorización para inscribir pacientes en el estudio de fase 1/2 en Canadá.

Se espera que los primeros pacientes de estas regiones se inscriban en el estudio a principios de la segunda mitad de 2021, y se esperan datos clínicos de algunos pacientes del estudio antes de fin de año.

Además, GeneTx y Ultragenyx se reunieron recientemente con la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y tuvieron una discusión productiva sobre el estudio de Fase 1/2. Según el resultado de la reunión, GeneTx enviará un protocolo enmendado a la FDA que aborde los problemas clave de la FDA.

“Hemos logrado un progreso significativo en el frente regulatorio durante las últimas semanas con el estudio de Fase 1/2 autorizado para comenzar la inscripción en dos países. Basados en discusiones recientes, nos alienta nuestra propuesta de comenzar a administrar nuevamente la dosis a los pacientes en los EE. UU. pendiente del acuerdo de la FDA ”, dijo Scott Stromatt, M.D., director médico de GeneTx. “GTX-102 ha demostrado actividad clínica en los primeros cinco pacientes a los que se les administró la dosis en el estudio, y el diseño modificado del ensayo aprobado por la MHRA y Health Canada pretende explorar el beneficio de dosis repetidas en el extremo inferior del rango de dosificación, previamente probado para para ayudar a mitigar el riesgo de eventos adversos graves causados por la inflamación localizada “.

Diseño del estudio de fase 1/2 en Reino Unido y Canadá

El estudio de fase 1/2, abierto, de dosis múltiples y escalada de dosis, evalúa la seguridad, la tolerabilidad y las concentraciones en plasma y líquido cefalorraquídeo de GTX-102 en pacientes pediátricos con síndrome de Angelman con un diagnóstico genético confirmado de deleción materna completa del gen UBE3A. Según el protocolo enmendado aprobado en el Reino Unido y Canadá, aproximadamente 12 pacientes se inscribirán en dos cohortes divididas por edad: los pacientes de 4 a 7 años se inscribirán en la Cohorte 4 y los pacientes de 8 a 17 años se inscribirán en la Cohorte 5.

Las dosis iniciales en las cohortes 4 (<8 años) y 5 (> 8 años) serán de 3,3 y 5 mg respectivamente. Los pacientes recibirán de 3 a 4 dosis mensuales, tituladas individualmente a través de etapas más cortas que las primeras tres cohortes en el estudio original con aumentos de dosis basados en la respuesta y el control de seguridad mejorado. Luego, los pacientes pasarán a una fase de mantenimiento durante la cual recibirán GTX-102 cada tres meses y se continuará monitoreando la respuesta y la seguridad. En esta fase, la titulación de la dosis individual puede continuar si la respuesta clínica no mejora mucho en al menos 2 dominios hasta una dosis máxima de 14 mg.

Acerca del Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético poco común causado por la pérdida de función del alelo del gen UBE3A heredado por la madre. El patrón de herencia materna específico del síndrome de Angelman se debe a la impronta genómica del gen UBE3A en las neuronas del sistema nervioso central, un fenómeno natural en el que se expresa el alelo UBE3A materno y no el UBE3A paterno. El silenciamiento del alelo paterno UBE3A está regulado por la transcripción de un antisentido UBE3A (UBE3A-AS) que es el objetivo previsto de GTX-102. En casi todos los casos de síndrome de Angelman, el alelo materno UBE3A falta o está mutado, lo que resulta en una expresión limitada o nula de la proteína. Por lo general, esta afección no se hereda, sino que ocurre de manera espontánea. Se estima que afecta a 1 de cada 12.000 a 1 de cada 20.000 personas en todo el mundo.

Las personas con síndrome de Angelman tienen retraso en el desarrollo, problemas de equilibrio, deterioro motor y convulsiones debilitantes. Algunas personas no pueden caminar y la mayoría no habla. La ansiedad y la alteración del sueño pueden representar serios desafíos. Si bien las personas con síndrome de Angelman tienen una esperanza de vida normal, requieren atención continua y no pueden vivir de manera independiente. El síndrome de Angelman no es un trastorno degenerativo, pero la pérdida de la expresión de la proteína UBE3A en las neuronas da como resultado comunicaciones anormales entre las neuronas. El síndrome de Angelman a menudo se diagnostica erróneamente como autismo o parálisis cerebral. Actualmente no existen terapias aprobadas para el síndrome de Angelman; sin embargo, varios de los síntomas pueden revertirse en modelos animales adultos del síndrome de Angelman, lo que sugiere que la mejora de los síntomas se puede lograr potencialmente a cualquier edad.

Acerca de la GTX-102

GTX-102 es un oligonucleótido antisentido en investigación diseñado para apuntar e inhibir la expresión de UBE3A-AS. Los estudios no-clínicos muestran que GTX-102 reduce los niveles de UBE3A-AS y reactiva la expresión del alelo paterno de UBE3A en las neuronas del sistema nervioso central. La reactivación de la expresión paterna de UBE3A en modelos animales del síndrome de Angelman se ha asociado con mejoras en algunos de los síntomas neurológicos asociados con la afección. GTX-102 recibió la designación de medicamento huérfano, la designación de enfermedad pediátrica rara y la designación de vía rápida de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). En agosto de 2019, GeneTx y Ultragenyx anunciaron una asociación para desarrollar GTX-102, y Ultragenyx recibió una opción exclusiva para adquirir GeneTx.

Acerca de GeneTx Biotherapeutics

GeneTx Biotherapeutics LLC es una reciente compañía de biotecnología que se centra singularmente en el desarrollo y la comercialización de una terapia de tecnología de antisentido segura y eficaz para el tratamiento del síndrome de Angelman. GeneTx fue lanzada por FAST, una organización defensora de los derechos del paciente y el mayor patrocinador no gubernamental de la investigación del síndrome de Angelman. GeneTx obtuvo los derechos de propiedad intelectual de tecnología antisentido del Sistema Universitario Texas A&M en diciembre de 2017.

Acerca de Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx es una empresa biofarmacéutica comprometida con brindar nuevas terapias a los pacientes para el tratamiento de enfermedades genéticas raras y ultrararas graves. La compañía ha creado una cartera diversa de medicamentos aprobados y candidatos a tratamiento destinados a abordar enfermedades con una alta necesidad médica insatisfecha y una biología clara, para las que generalmente no existen terapias aprobadas para tratar la enfermedad subyacente.

La empresa está dirigida por un equipo de gestión con experiencia en el desarrollo y comercialización de terapias para enfermedades raras. La estrategia de Ultragenyx se basa en el desarrollo eficiente y rentable de drogas, con el objetivo de ofrecer terapias seguras y eficaces a los pacientes con la máxima urgencia.

Para obtener más información sobre Ultragenyx, visite el sitio web de la empresa en:

Declaraciones prospectivas

Excepto por la información histórica contenida en este documento, los asuntos establecidos en este comunicado de prensa, incluidas las declaraciones relacionadas con las expectativas y proyecciones de Ultragenyx con respecto a sus resultados operativos futuros y desempeño financiero, las reducciones anticipadas de costos o gastos, el momento, el progreso y los planes para sus programas clínicos. y los estudios clínicos, las interacciones reglamentarias futuras y los componentes y el momento de las presentaciones reglamentarias son declaraciones prospectivas dentro del significado de las disposiciones de “puerto seguro” de la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de 1995. Dichas declaraciones prospectivas implican riesgos sustanciales e incertidumbres que podrían causar que nuestros programas de desarrollo clínico, colaboración con terceros, resultados futuros, desempeño o logros difieran significativamente de los expresados ​​o implícitos en las declaraciones prospectivas. Dichos riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros, los efectos de la pandemia de COVID-19 en las actividades clínicas, los resultados comerciales y operativos de la empresa, los riesgos relacionados con la dependencia de socios externos para realizar determinadas actividades en nombre de la empresa, la incertidumbre y los posibles retrasos relacionados al desarrollo de fármacos clínicos, oportunidades de mercado menores a las anticipadas para los productos de la compañía y candidatos a productos, riesgos de fabricación, competencia de otras terapias o productos y otros asuntos que podrían afectar la suficiencia de efectivo existente, equivalentes de efectivo e inversiones a corto plazo para financiar operaciones, los resultados operativos futuros y el desempeño financiero de la compañía, el momento de las actividades de los ensayos clínicos y los resultados de los informes de los mismos, y la disponibilidad o el potencial comercial de los productos y fármacos candidatos de Ultragenyx. Ultragenyx no asume ninguna obligación de actualizar o revisar ninguna declaración prospectiva. Para obtener una descripción más detallada de los riesgos e incertidumbres que podrían causar que los resultados reales difieran de los expresados ​​en estas declaraciones prospectivas, así como los riesgos relacionados con el negocio de Ultragenyx en general, consulte el Informe trimestral de Ultragenyx – Formulario 10 Q presentado ante la Comisión de Bolsa y Valores el 5 de mayo de 2021, y sus informes periódicos posteriores presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores.

FAST presenta un nuevo programa de investigación para el desarrollo de un potencial terapéutico de miARN

FAST presenta un nuevo programa de investigación para el desarrollo de un potencial terapéutico de miARN

28 de mayo de 2021

FAST, Foundation Angelman Syndrome Therapeutics se complace en presentar un plan de investigación para el desarrollo de un enfoque de microARN (miARN) como potencial terapéutico para el tratamiento del síndrome de Angelman (AS). FAST está financiando activamente numerosas iniciativas de investigación en terapias de reemplazo de genes y proteínas, así como otros enfoques modificadores de la enfermedad. En colaboración con el Programa de Terapia Genética de la Universidad de Pensilvania, el último plan de investigación se basará en los hitos ya alcanzados con la interferencia CRISPR-Cas9 / sgRNA de la transcripción antisentido UBE3A ( UBE3A-AS ) para desarrollar una estrategia novedosa para suprimir UBE3A -Extensión de AS utilizando miARN.

Este potencial avance terapéutico se basa en un direccionamiento del UBE3A-AS mediado por miARN para aumentar los niveles de proteína UBE3A en las neuronas del síndrome de Angelman. La inhibición de la expresión del UBE3A-AS puede resultar en la expresión del gen UBE3A en el alelo paterno, que normalmente está silenciado en las neuronas de todos los individuos. Este fenómeno se conoce como impronta. Los oligonucleótidos antisentido (ASO), agrupados regularmente entre espaciados de repeticiones palindrómicas cortas-ARN guía (CRISPR-gRNA), ARN de horquilla corta (shRNA) y otras tecnologías, como esta plataforma de miARN, pueden aprovechar este fenómeno de impronta y la “falta de silencio” paterna del gen UBE3A, lo que resulta en la expresión de la proteína UBE3A en las neuronas. Los oligonucleótidos antisentido (ASO), que actualmente se están investigando clínicamente en humanos con AS, tienen como objetivo prevenir este silenciamiento normal del gen UBE3A paterno, pero no logra este objetivo de forma permanente, requiriendo tratamientos repetidos. Debido a que los miARN están sujetos a procesamiento y regulación celular, esto puede ayudar potencialmente a evitar problemas relacionados con la sobreexpresión de material genético con el reemplazo del gen UBE3A, al tiempo que evita la necesidad de repetir la dosis.

Estudios anteriores han demostrado que la interferencia con UBE3A-AS de ratón da como resultado la expresión de UBE3A paterna, creando un beneficio terapéutico en el modelo de ratón con síndrome de Angelman, rescatando algunos de los síntomas conocidos de AS que presenta el ratón. Basado en la investigación actual, el Departamento de Medicina de la Universidad de Pensilvania plantea la hipótesis de que la expresión de miARN que se dirigen selectivamente al UBE3A-AS puede brindar un beneficio terapéutico duradero para las personas con síndrome de Angelman después de una administración de dosis única. Sobre la base de la investigación actual, la finalización de los experimentos propuestos establece un objetivo realista de identificar un candidato clínico para el tratamiento del síndrome de Angelman en el plazo de 1 año.

FAST se complace en colaborar con el pionero de la terapia génica James Wilson, MD, Ph.D., y su equipo en la Universidad de Pensilvania para este último desarrollo de investigación. “Sobre la base del éxito de las terapias ASO para Angelman, esperamos restaurar la proteína UBE3A paterna funcional con una sola administración de terapia génica. Un microARN optimizado debería lograr efectos clínicos a largo plazo al derribar de manera estable el ARN antisentido de UBE3A ”. afirma el Dr. Wilson.

Todas las condiciones del síndrome de Angelman implican una alteración del gen UBE3A en el cromosoma 15 materno. FAST está siguiendo de manera agresiva numerosas estrategias terapéuticas para garantizar que se disponga de una terapia significativa para todos los genotipos y todas las edades. Este programa es un paso más para garantizar que, en FAST, no dejemos piedra sin remover.

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FAST organizará la cumbre científica y la gala de forma presencial en 2021

FAST organizará la cumbre científica y la gala de forma presencial en 2021

24 de mayo de 2021
FAST, Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics, se complace en anunciar una Cumbre y Gala de Ciencia Global híbrida que tendrá lugar del 3 al 4 de diciembre de 2021. FAST ha trabajado arduamente para garantizar que la comunidad de Angelman pueda unirse para un evento presencial. La salud y seguridad de la comunidad de Angelman es la máxima prioridad de FAST y, por eso, los huéspedes pueden elegir asistir en persona o virtualmente. FAST se complace en presentar un giro emocionante a la Cumbre y Gala de la Ciencia de este año.

Con las restricciones actuales de COVID-19, FAST no podía planificar y organizar con seguridad un evento en persona en Chicago, Illinois. FAST tuvo que considerar ubicaciones alternativas que pudieran satisfacer las necesidades de la comunidad, manteniendo la seguridad de todos como la máxima prioridad. FAST está más que emocionado de celebrar con la comunidad de Angelman en una nueva ubicación: Austin, Texas. Sin embargo, esperamos regresar a Chicago mientras comenzamos a planificar nuestra Cumbre y Gala Científica 2022.

La “Science Summit and Gala” se centrará en la investigación: la investigación dirigida a identificar tratamientos para el síndrome de Angelman es una de las principales prioridades de FAST. El evento contará con actualizaciones sobre las últimas investigaciones y ensayos clínicos sobre el síndrome de Angelman de los principales científicos y líderes de la industria, talleres educativos para cuidadores, terapeutas y maestros, y proveedores útiles que brindan a las familias de Angelman los bienes y servicios necesarios para apoyar a sus seres queridos. viviendo con el síndrome de Angelman. El evento de dos días concluirá con una gala espectacular con entretenimiento único e invitados especiales.

Teniendo en cuenta que todo es más grande en Texas, estamos encantados de organizar una Cumbre científica y una Gala presencial, aunque en una ubicación nueva y emocionante. La “FAST Summit and Gala” es una oportunidad para que la comunidad de Angelman se conecte cara a cara, aprenda sobre los asombrosos avances científicos y farmacéuticos y recaude una cantidad significativa de dinero para financiar la investigación que hará avanzar los nuevos tratamientos para el síndrome de Angelman. Como siempre, la única misión de FAST es encontrar una cura para el síndrome de Angelman; en FAST avanzamos juntos hacia esa misión todos los días. La Cumbre y Gala de la Ciencia es una oportunidad para celebrar todos los increíbles avances científicos.

Al igual que FAST lo ha hecho en años anteriores, FAST anunciará el sorteo de boletos para padres, oportunidades de becas e invitados especiales a medida que se acerque el evento. ¡FAST tiene muchos detalles interesantes que están ansiosos por compartir con la comunidad de Angelman muy pronto!

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