The ORCA (Observer-Reported Communication Ability) outcome measure

The ORCA (Observer-Reported Communication Ability) outcome measure

In 2018, FAST funded Dr. Bryce Reeve of Duke University to create a novel communication measurement tool as an outcome measure assessment of caregiver observations of a child’s ability for expressive communication in nonverbal patients with complex communication needs like Angelman syndrome (AS).  We are happy to announce that not only was Dr. Reeve successful in creating such a tool, but that it is being used by others in the Angelman space. This successful partnership and strong engagement with the Angelman community allowed the development of the Observer-Reported Communication Ability (ORCA) measure to be fast-tracked (<1.5 years from conception to having a measure). 

In a FAST survey among its Facebook members, 332 parents/caregivers indicated one of the most important improvements they wanted to see in their child with AS was changes in their communication. In response, FAST made improvements in communication ability one of the key markers for effectiveness of therapies to be tested in clinical trials. However, there lacked good quality parent/caregiver-reported measures of communication ability that would provide a reliable and valid assessment for individuals with AS. Recognizing this limitation, the FAST organization partnered with the Center for Health Measurement (CHM) at Duke University School of Medicine to design and evaluate a measure with the goal to use the measure in clinical trials to detect change in communication ability over time.

As a result, CHM, in collaboration with FAST, designed the Observer-Reported Communication Ability measure with direct feedback and involvement from the AS community. FAST funded the creation of the ORCA as part of our Angelman Biomarker and Outcome Measure Initiative (ABOM) efforts.  The purpose of the ABOM initiative is to create and/or identify biomarkers and outcome measures to be used in a pre-competitive spirit, non-proprietary manner across all parties’ interest in developing therapeutics for Angelman syndrome.  One of FAST’s goals in funding Dr. Reeve’s grant was to provide this valuable tool for researchers within the Angelman space, as well as for other disorders.

The ORCA measure includes 72 questions that capture various types of expressive, receptive, and pragmatic forms of communication and is able to place each individual with AS along a continuum of communication ability that allows for examination of their changes over time. The ORCA does not rely on speech, but allows gestures, vocalizations, and use of aids to capture communication ability. It takes about 15-20 minutes for a parent/caregiver to complete the measure independently without the help of a clinician or speech language pathologist.

The ORCA measure was designed following best practice recommendations by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and other organizations. First, the CHM team conducted in-depth interviews with both caregivers of individuals with AS and communication experts with experience working with individuals with AS to identify relevant types of communication behaviors. From these interviews, the CHM team learned of 22 communication concepts that were important to include on the ORCA measure such as seeking attention, requesting “more” of something (e.g., food), making choices, and greeting people. Second, the CHM team conducted additional interviews with caregivers of individuals with AS to make sure the questions included in ORCA were understandable and appropriate. Third, the CHM team collected responses to the ORCA questionnaire from 290 caregivers/parents of individuals with AS. With this data, the CHM was able to find strong evidence for both the reliability and validity of the ORCA measure to capture communication ability. All these steps are currently being written-up by the CHM team and FAST representatives and will be published in the scientific literature and shared with the FDA.

The ORCA measure is now being used in clinical trials and natural history studies for individuals with AS. Additionally, the CHM team is working to translate the English version of the ORCA into other languages so it may be used globally. Also, the ORCA measure may be used in other conditions/disorders that have significant communication deficits. 

Dr. Reeve is the Director for the Center for Health Measurement, as well as a Professor of Population Health Sciences and Pediatrics within the Duke University School of Medicine. Dr. Reeve is an internationally recognized psychometrician.  Dr. Reeve’s areas of expertise include developing patient-reported questionnaires using qualitative and quantitative methodologies and the integration of patient-reported data in research and healthcare delivery to inform decision-making. 

FAST Awards Drs. Silverman (UC-Davis) and Duis (Children’s Hospital Colorado) Grant to Study Gait as an Outcome Measure for Angelman Syndrome

FAST Awards Drs. Silverman (UC-Davis) and Duis (Children’s Hospital Colorado) Grant to Study Gait as an Outcome Measure for Angelman Syndrome

Movement disorders affect nearly all individuals with Angelman syndrome (AS), with the most common concerns being spasticity, ataxia (as observed in the majority of ambulatory individuals), tremor, and muscle weakness. Clinically, over time, individuals may develop a crouched gait which can cause a progressive decline in mobility.  Similar motor disorders are observed in Angelman syndrome rodent models; dysfunction on the rotarod and reduced activity have been consistently reported in AS rodents. Under this grant, this translational research will explore various aspects of gait across different age groups and will be assessed and compared from both a non-clinical (rodent) and clinical (human) perspective.

Current patient mobility tests such as the 6-minute walking test or the 4-stair climbing test are inaccurate, lack rigor and reproducibility because they are highly dependent on patient motivation at the time of assessment and are not granular enough to discover quality changes in gait over time. They represent a single time point evaluation in a controlled environment, where the patients must travel to be assessed. Functional assessments are often not representative of a skill set when a patient is in their own environment. In addition, there is associated anxiety in unfamiliar environments for both the patient and the caregiver. Knowing that an individual will perform most accurately in a familiar environment, utilizing a measure that can be applied in that setting is ideal.   

Current mobility tests in humans and rodents can be inaccurate, or not translatable; therefore, improved motor-based outcomes that can be assessed across species for gross motor skills, fine motor skills, and gait quality, require further dedicated research and resources. Drs. Duis and Silverman have narrowed down and developed several outcome assessments that can be utilized in parallel across both rodents and humans.  This grant focuses on various spatial and temporal aspects of gait as an outcome measure in both preclinical (rodent) and clinical (human) research models, and will assess how that changes across developmental ages.  

This study will test the production and accuracy of sensor-based technology in individuals with AS across all genetic subtypes (deletion, UPD, ICD, UBE3A mutation), as well as AS rodents in relationship to gross and fine motor markers. Dr. Duis will recruit 40 individuals with AS for the clinical half of the study.  Drs. Duis and Silverman will utilize cutting edge sensor-based technology such as DigiGATE, ActiMyo® (using wearable brace-anklets to collect a wide variety of motor metrics), gait laboratory assessments via treadmills and 3D motion, and Zeno walkway.   Drs. Silverman and Duis will also identify spatial and temporal parameters in the Ube3a mouse and the FAST Ube3a rat model.  The information developed through this grant will provide truly translational outcome measures to test therapeutics across age groups in both rodent and human, with the goal of expediating its utility for human clinical trials.

By increasing the number of relevant, innovative, in vivo functional outcome measures in our wheelhouse, we will create more opportunities for identifying and moving forward successful medical interventions where we have accurate ways to assess motor improvements over time.

FAST update on the impact of Covid-19

FAST update on the impact of Covid-19

While the world as we know it has changed, abruptly and dramatically, we at FAST want you to know that we are here and we continue to move forward in our mission to cure Angelman syndrome.

What COVID-19 precautions should parents of children with Angelman syndrome be taking?

Although individuals with Angelman syndrome are not known to be in the Center for Disease Control defined higher risk categories, the concerns about infection are always heightened in our community. In addition to the preventive measures we are all now very much aware of (washing hands, social distancing, disinfecting, etc.), here are a few resources you may find helpful:

How do school closures affect our children with Angelman syndrome?

We realize that as a community, our kids being home from school is more complicated than it is for their neurotypical peers. Most of our children with Angelman syndrome have IEPs (Individualized Educational Plans) which makes distance learning much more challenging. Without any formal training, we are now acting as educators, para-educators, therapists, social workers, and behaviorists. If you haven’t already done so, reach out to your child’s educational team to request a tele-consult for guidance on your child’s unique needs.

FAST advises all of us to take a deep breath, be kind to ourselves, be patient, and check out some of these helpful resources:

What local resources are available for support?

FAST has complied a list of potential resources for families within the United States that may be faced with hardship or are searching for local resources.

What is happening with FAST-funded research?

FAST has recently approved funding for three novel research projects and have several additional research contracts in process. We realize that the state mandated closures will most likely delay progress in the labs; however, as soon as restrictions are lifted, our researchers are ready, excited, and anxious to get back to the work of developing therapeutics to treat all individuals with Angelman syndrome. FAST will be sharing summaries of our exciting new research projects and our new caregiver support initiatives soon, so stay tuned!

What is happening with the GeneTx Biotherapeutics’ clinical trial?

Scott Stromatt, M.D., CMO of GeneTx Biotherapeutics provided the following update,

“The first group of patients in the clinical trial of GTX-102 have received their first dose. The clinical trial is proceeding as planned and we are closely monitoring the COVID-19 pandemic and how it might impact this clinical study. Patient safety is paramount and we are making adjustments as necessary to continue the required monitoring while reducing the burden to families where possible. The FDA has also recognized the need for flexibility for patients in clinical trials and issued a document to help companies implement changes to studies in-tended to help protect patients during this difficult time. One site is activated and treating patients, while the other six sites are in various stages of the activation process. The pandemic has slowed down the site activation process as each institution is addressing the COVID-19 pandemic in their region.”

What is happening with Ovid Therapeutic’s Angelman Trials?

Ovid clinical trials are continuing. We are closely monitoring COVID-19 and the evolving impact on families in our clinical trials. Every location where our clinical trials are being conducted faces different challenges and disruptions, so it is crucial that families and site study teams remain in close contact. Ovid is in regular contact with each site to provide guidance. In the event you lose contact with your study team, please contact Ovid and we will provide immediate support.

Currently, Ovid has two ongoing clinical trials in Angelman syndrome: The Phase 3 NEPTUNE study, and the Open-Label ELARA study. Both of these clinical trials are proceeding. The safety of every member of the Angelman community is the core focus for Ovid during this global crisis, and we plan to proceed with empathy, integrity and responsibility.

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What is happening with the Angelman Natural History Trial?

As you are probably aware, all of the institutions that are involved in the ongoing Angelman Syndrome Natural History study have suspended non-urgent clinical operations, including all elective surgeries, clinic visits, and research visits, until the pandemic is under control and the physical distancing recommendations are lifted. While we hope that research visits can be conducted again from May-June 2020 onwards, no one knows when normal operations will resume at each institution.

We greatly appreciate your ongoing support of our study. The health and safety of our families is paramount, so we will not be having in-person visits until it is safe to do so again. We plan to continue with the Angelman Syndrome Natural History study by completing the questionnaires and standardized assessments that can be performed remotely via telephone calls, Skype, Zoom, or other means.

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What is happening with the Freesias Study?

We understand those living with Angelman Syndrome and their loved ones may be facing a high level of uncertainty during this serious health situation. Patient safety is Roche/Genentech’s highest priority. As a company, we are taking COVID-19 seriously and are committed to keeping the communities we serve updated with any new information we learn that could help inform health decisions related to our medicines and clinical trials.

Roche/Genentech are taking the necessary cautionary measures and working to keep specific home based FREESIAS activities on-going for patients and families. However, site visits and home visits are all paused at the time.

  • What activities can continue:
    • Sleep mat
    • Sleep diary
    • Seizure diary
  • What activities have paused:
    • Site visits
    • Home visits (EEG/PSG)
    • Actigraphy around home visits

Any questions that you have around FREESIAS or how Covid-19 impacts the timeline, can be directed to your specific study site coordinator. Please stay well and healthy and we will continue to update the community and FREESIAS sites as information around Covid-19 evolves.

What is happening with the IONIS trial?

As the COVID-19 pandemic evolves, our main concerns are you and your health. While we continue to focus on advancing our programs which includes planning for the phase 1/2 study in Angelman Syndrome patients, we are cognizant of the strain this pandemic puts on our healthcare systems.

Ionis is carefully monitoring the situation and focused on the safety of our study participants. For patients already enrolled in clinical trials, we advise patients and families participating in our clinical studies to follow the advice provided by their clinical trial site team and abide by any guidance issued by local authorities. For our upcoming clinical trial in AS, our priority is to keep the program on track and maintain our current timeline to start the study in the fall, while maintaining the safety of everyone involved.

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What about fundraising events?

Our community members that are holding grassroots fundraising events in the immediate future are evaluating, on a case by case basis, whether their event needs to be postponed or cancelled. Although promoting your CAN page during these trying times meets the social distancing criteria, we understand that fundraising is difficult due to the economic uncertainty we all currently face. We do suggest keeping your network of supporters updated, via your CAN pages, on exciting developments in the Angelman community so that when these difficult times are behind us, we can once again count on their robust support to assist us in curing Angelman syndrome. FAST is thrilled to still be receiving donations daily and as al-ways, we are extremely grateful to our community who supports us in both good times and bad.

What about the 2020 FAST Summit & Gala?

While we do not know what the future holds, we will continue to move forward with our plans to hold the 2020 FAST Summit & Gala and are praying that it is the grand celebration we will all desperately need by that time. FAST will roll out the 2020 FAST Summit & Gala Ticket Giveaway and Scholarship Applications as normally planned, making any modifications as necessary, and will keep our community up to date at every step along the way.

We do not know how long or how vast the impact of COVID-19 will be; however, be certain, that we will continue to do our best to CureAngelmanNow! We at FAST are grateful to each one of you, for raising awareness, raising funds, being there for each other and truly, being One Committed CommUNITY!

If you have additional questions that have not been addressed in this statement, please contact us at info@CureAngelman.org.

Local Resources

FAST has complied a list of potential resources for families within the United States that may be faced with hardship or are searching for local resources. The following links may be useful for finding financial support, helping with food insecurity, and other needs at this time.

The information and links provided above are for general informational purposes only. In accessing these sites, you are leaving the www.CureAngelman.org website. These links are offered only for use at your discretion. All information and links are provided in good faith; however, by providing links to other sites, FAST does not guarantee, approve or endorse the information or products available on these sites.

FAST funds pioneering infrastructure grant

FAST funds pioneering infrastructure grant

FAST is thrilled to announce a grant to our continued partners and renowned scientists dedicated to advancing therapeutics for Angelman syndrome – David Segal, Ph.D., Jill Silverman, Ph.D., and the team at the University of California, Davis.  This grant provides the funding to build a lab devoted to Angelman syndrome (AS) research, establishing an infrastructure in which this team can evaluate multiple therapeutics simultaneously.

Dr. Jill Silverman is a behavioral neuroscientist with 18 years of training and experience focusing on preclinical rodent model systems with a strong emphasis in neurodevelopmental disorders and intellectual disability.

Dr. David Segal is a UC Davis professor of Biochemistry and Molecular Medicine with joint appointments in the Genome Center, the MIND Institute, and the Department of Pharmacology.  His area of expertise is in gene editing.

This funding will:

  • Create a stable infrastructure for rapid testing of potential therapeutics in AS rodent models through at least 2025
  • Train and retain staff dedicated to these studies, creating a new generation of scientists focused on AS research with combined expertise in molecular and behavioral components of AS
  • Provide lab equipment and supplies
  • Maintain AS cell lines and rodent model colonies at the University
  • Provide long term stability for this dedicated team to keep their focus on identifying and evaluating potential therapeutics for the treatment of Angelman syndrome

Drug evaluation is incredibly complex as various animal models and cell lines need to be carefully and thoroughly evaluated in order to gain accurate conclusions. This team has dedicated their careers to perfecting this task, and have become key opinion leaders in understanding Angelman syndrome specific models. Dr. Silverman has developed the experimental design, in collaboration with Dr. Segal, validated and standardized testing procedures, and will oversee all aspects of results interpretation.  Dr. Segal will direct the molecular analysis of the experiments.  They bring with them an impressive team of geneticists and researchers with vast experience in working with disease specific models. This program will allow external researchers and industry partners to have access to this wealth of expertise.

There are multiple pharmaceutical companies that have potentially promising therapeutics for the treatment of AS.  However, they do not have expertise in AS, or the specific tools necessary to properly evaluate these drugs for this population.  This infrastructure grant allows AS experts to provide those services and elucidate if a potential therapeutic warrants further development toward potential human clinical trials.

As examples, two new projects are currently being sent to this UC Davis team:

  • Evaluation of a small molecule in Angelman rodent models that was recently reported to rescue deficits in motor function and learning in an adult AS mouse model.  The lab will seek to independently validate these reports in mice and rats.
  • Screening of a new drug library in AS reporter neurons.  These compounds will be evaluated in primary neuronal cultures and carefully evaluate for paternal Ube3a gene activation.

FAST is incredibly hopeful about therapeutics already in and nearing human clinical trials.  But we are not finished until every person with Angelman syndrome sees a meaningful therapeutic benefit.  We keep pushing, and this lab with these amazing individuals will be part of what enables us to do this even more efficiently and effectively.

FAST anuncia una donación de $ 5 millones para avanzar en los ensayos clínicos en trastornos raros del neurodesarrollo

FAST anuncia una donación de $ 5 millones para avanzar en los ensayos clínicos en trastornos raros del neurodesarrollo

El Centro de la Universidad Rush será dirigido por la Dra. Elizabeth Berry-Kravis

La Fundación FAST anunció hoy una donación de $5 millones para establecer el nuevo ensayo clínico y el esfuerzo de investigación traslacional para los trastornos raros del neurodesarrollo, el primer centro insignia de su tipo que será dirigido por la Dra. Elizabeth Berry-Kravis . Nombrado Rush F.A.S.T. Center for Translational Research, será la sede mundial para capacitar a las personas sobre cómo realizar ensayos clínicos neurogenéticos y brindar terapias de intervención innovadoras que requieren métodos de administración novedosos y atención especializada.

Muchos de los médicos que trabajan en trastornos neurogenéticos están dirigiendo excelentes clínicas de atención general y especializada para subconjuntos específicos de trastornos, pero no están capacitados en las complejidades de establecer, ejecutar e informar sobre ensayos clínicos, lo que significa la ausencia de capacitación específica para acelerar ejecutar ensayos está limitando significativamente las capacidades de inscripción de ensayos.

“Este es el amanecer de una nueva era. Hoy en día, hay más de 25 programas terapéuticos en proceso de desarrollo para el síndrome de Angelman, la mayoría financiados sólidamente por FAST”, dijo la Dra. Allyson Berent, directora científica de FAST. “Estamos en un punto de inflexión, en el que estamos listos para que muchos de estos programas lleguen a pacientes humanos para realizar ensayos clínicos en humanos en etapas tempranas, pero la mayoría de los centros hospitalarios no tienen el ancho de banda para mantenerse al día con esta necesidad explosiva. ”

Para responder a esta necesidad, el nuevo centro, bajo la dirección del Dr. Berry-Kravis, quien ha estado al frente de ensayos clínicos durante más de 20 años, será el primer programa de capacitación organizado para personas que se centre en la ejecución de ensayos clínicos y la administración de fármacos novedosos para enfermedades raras. trastornos neurogenéticos. Al establecer un programa formal de becas para candidatos nacionales e internacionales, los médicos estarán capacitados para: comprender los pasos necesarios para incorporarse a un ensayo clínico prospectivo; los obstáculos normativos necesarios para aprobar contratos y aprobaciones éticas; desafíos en la configuración de la infraestructura para las pruebas de los pacientes y la formación de los equipos clínicos especializados necesarios para estos ensayos (por ejemplo, anestesia, coordinadores de ensayos, neuropsicólogos capacitados, neurólogos/epileptólogos, neurocirujanos y cualquier otro especialista relevante para un ensayo específico), y más. Además, este programa respaldará la infraestructura y la construcción necesarias para crear una instalación de última generación en Rush, con espacio para ensayos clínicos construido en torno a las necesidades de esta población de pacientes única.

Este centro de ensayos FAST pondrá todas estas piezas bajo un mismo techo como modelo de cómo ejecutar un ensayo clínico de la manera más eficiente y efectiva, lo que permitirá a la Dra. Berry-Kravis compartir formalmente su experiencia con otros y ayudar a aumentar las capacidades en docenas. de centros adicionales a nivel mundial. Cuando un becario FAST complete su formación, podrá llevar esta experiencia a otras instituciones de todo el mundo. Para respaldar esto, FAST se compromete a respaldar financieramente la actualización de los centros de ensayos clínicos actuales y el establecimiento de nuevos, para aprovechar esta experiencia y garantizar que las capacidades de numerosos centros puedan satisfacer la gran demanda.

Los becarios de FAST tendrán capacitación práctica y se integrarán en el Centro durante un año completo, centrándose por completo en realizar ensayos clínicos para NDD. Además de los becarios, el Rush F.A.S.T. El centro también capacitará a los internos en períodos más cortos para aprender sobre la administración de medicamentos, mejorar sus propios conjuntos de habilidades y capacitarse en eficiencias para traer de vuelta a sus propias instituciones para administrar mejor la terapia intervencionista a más pacientes de la manera más segura y eficiente.

“Estamos en la cúspide de tantos avances vitales, por lo que es un honor ser nombrado director de Rush F.A.S.T. Center en un momento tan crítico”, Dra. Elizabeth Berry-Kravis. “Esto va a ayudar a muchas personas, y espero trabajar con las mentes más brillantes en el campo para generar los avances médicos del mañana”.

Alana Newhouse, nueva Presidenta Ejecutiva de FAST EEUU

Alana Newhouse, nueva Presidenta Ejecutiva de FAST EEUU

Carta de Alana Newhouse, nueva Presidenta Ejecutiva de FAST EEUU:

“Me llamo Alana Newhouse y me siento muy honrada de escribirles como nueva presidenta de FAST.

En mi vida profesional, he sido fundadora y redactora jefe de la revista Tablet. En mi vida personal, soy la madre de Elijah, un niño de ocho años que tiene el síndrome de Angelman causado por una mutación.

Soy nueva aquí, no solo en FAST sino en la comunidad del SA. Es una larga historia -que estoy deseando compartir con todos ustedes- pero la versión corta es que no recibimos nuestro diagnóstico oficial hasta marzo de 2022. Digo “oficial” porque, de hecho, diagnostiqué a Elías el SA a partir de una búsqueda en Google cuando tenía 18 meses. (¡Ya dije que era una larga historia!) Aunque soy nueva en esta comunidad, no soy nueva en la crianza de un niño con síndrome de Angelman. Puede que no lo supiera, pero es lo que he estado haciendo durante los últimos ocho años.

En los meses transcurridos desde nuestro diagnóstico, he tenido el privilegio de conocer a las personas que están detrás de FAST y a otras personas ajenas a esta, y he podido tener una visión de los éxitos, los errores, los retos y el potencial de la organización.

Tengo claro que FAST se encuentra en un momento crucial de su propia historia y de la historia del SA, una coyuntura en la que se han producido verdaderos cambios y en la que se avecinan más. En estos tiempos, es fundamental que las organizaciones se obliguen a rearticular su trabajo y sus procesos, no solo para garantizar que todas las partes interesadas estén debidamente informadas y alineadas, sino también para asegurarse de que se descartan los supuestos y procedimientos obsoletos, y las acciones se mantienen frescas y receptivas.

No soy científico ni médico (aunque, como todos los padres de SA, puedo hacer fácilmente el papel de uno en la televisión). Pero como alguien que ha dirigido otra organización sin ánimo de lucro durante una década y media, intentaré aportar algunas de mis habilidades a esta tarea, y asegurar que el público pueda ver los increíbles progresos que se están haciendo en el mundo de las enfermedades raras.

Cuando era pequeño, el libro favorito de Elías era “Nos vamos de cacería de osos”, y estos días me pregunto si entendió algo que nosotros no entendimos: “No podemos pasar por debajo, no podemos pasar por encima. Tenemos que pasar por ello” Este es un viaje que ninguno de nosotros eligió hacer. Lo único que podemos hacer es pasar por ello, juntos.

***

FAST se fundó con una misión urgente: curar el síndrome de Angelman. Por eso, es responsabilidad de la organización supervisar y guiar el proceso de desarrollo de fármacos, a nivel mundial, en lo que respecta a todas las vías posibles para tratar el SA, empezando por el momento en que la más pequeña semilla de la idea se enciende en la mente de un joven investigador, a través del trabajo académico inicial, los estudios en animales, los ensayos en humanos, las aprobaciones reglamentarias mundiales y, finalmente, llegando a los cuerpos de nuestros seres queridos. Con intervenciones en Estados Unidos, Australia, Reino Unido, Canadá, Italia, Francia, España y América Latina, FAST es ahora el mayor financiador no gubernamental de la investigación del síndrome de Angelman en el mundo.

En la actualidad hay diez métodos prometedores para tratar el SA en fase de desarrollo, entre ellos el programa adquirido este verano por Ultragenyx. No podemos detenernos en la primera o la segunda idea cuando nuestro trabajo es buscar todas las opciones posibles y filtrar las mejores entre ellas para todas las personas del mundo que viven con SA, independientemente del genotipo y de la edad. La misión de FAST siempre ha sido impulsar la ciencia para conseguir tratamientos transformadores y significativos para el SA, y esa misión tiene más viento a favor en 2022 de lo que muchos hubieran previsto. Ahora podemos aseverar que la curación del síndrome de Angelman no solo es posible, sino que es probable. Y FAST existe para asegurar que nuestra comunidad global llegue a ese futuro de la manera más rápida y segura que podamos.

He creado una página en nuestro sitio web en la que se describen todos los aspectos del trabajo de FAST, cómo surgieron y cómo contribuye cada uno de ellos a nuestra misión, así como los nombres de las personas o grupos implicados.

El hecho de que la organización se encuentre en un punto de profesionalización es una marca del progreso de FAST. Hasta hace poco, FAST estaba dirigido principalmente por una junta de padres voluntarios que impulsaban importantes iniciativas para el SA, al tiempo que tenían exigentes trabajos cotidianos. A partir de ahora, nuestra junta directiva -que seguirá siendo totalmente voluntaria- pasará de ser una junta de trabajo a ser una junta estratégica. Como madre de un niño con SA, no quiero que estas personas pasen su tiempo buscando errores tipográficos en los contratos de subvención o negociando los costes del papel para las agendas de las conferencias; necesito que se les encargue la tarea de aplicar la previsión, la creatividad y la ambición a una cadena de medicamentos que debe seguir avanzando con seguridad, pero también con rapidez.

El trabajo diario de la organización a partir de ahora será realizado por personal remunerado. Al igual que queremos que las personas con la experiencia más pertinente y relevante trabajen para nosotros en la parte científica del SA, ahora necesitamos -como otras organizaciones de éxito de enfermedades raras, como la Fundación de Fibrosis Quística, CureSMA, Parent Project Muscular Dystrophy y Rett Syndrome Research Trust, por nombrar solo algunas-traer personal estelar para trabajar en todos los aspectos de la promoción de nuestra misión, desde la elaboración de mensajes y el desarrollo hasta el compromiso farmacéutico y el trabajo regulatorio. El organigrama actual se puede encontrar aquí[A1] , si tienen curiosidad por saber quién hace qué y por qué, e incluye, en aras de la transparencia de cara al futuro, espacios para al menos tres puestos adicionales que creo que necesitamos cubrir en los próximos meses.

A partir de hoy, no solo soy la dirección principal para la información que sale de FAST; también soy un conducto para la información que llega a  FAST. Mi papel como presidente será el de asegurar un flujo de información fluido y transparente entre las cohortes que conforman el universo FAST: el consejo de administraciónel personal, nuestros capítulos globales y el público, en primer lugar. También voy a involucrar al Consejo Científico Asesor, un grupo de científicos voluntarios que revisan las subvenciones, asesoran sobre nuevas ideas científicas y apoyan los programas en curso en el mundo académico y en la industria, así como el Consejo Asesor de FAST, otro grupo de voluntarios con los conocimientos profesionales necesarios para avanzar en los programas e iniciativas prioritarios, como el apoyo a la política gubernamental en lo que respecta a la concienciación estatal y nacional de las necesidades de las personas que viven con el síndrome de Angelman, la redacción y edición de contenidos científicos para boletines y blogs, el apoyo al consorcio de biomarcadores y mediciones de resultados, y la creación de un ejército de familias representativas para asegurar que estamos al tanto de las necesidades de todos en nuestra comunidad mundial.

Es muy importante que nuestra comunidad, al igual que todos nosotros, esté informada con todo detalle y vaya por delante en todo lo referente a la investigación y el desarrollo. Se trata de un universo amplio y complicado, formado por miles de investigadores de todo el mundo, cientos de empresas farmacéuticas, médicos, inversores, educadores, responsables políticos, etc. Representamos una enfermedad rara en este espacio competitivo; nuestra capacidad para atraer la atención hacia nuestra causa proviene, en parte, de la madurez y sofisticación de nuestra comunidad. La obligación de FAST es mantener un canal con la información científica más completa y actualizada, y que sea lo más accesible y atractivo posible para una comunidad tan diversa.

Esto ocurrirá, por ejemplo, por las siguientes vías:

  • Contacta conmigo: Mi dirección directa es alana.newhouse@cureangelman.org. ¡Me encanta el correo electrónico! Escribidme con preguntas, con críticas o solo para saludar. Y no os alarméis si recibís una respuesta entre las 3 y las 7 de la mañana, hora del este. Por razones que no necesito explicar a esta comunidad, casi siempre estoy despierta a esa hora (gracias, SA).

  • Charlas al calor de la chimenea: Dirigiré debates mensuales abiertos a todos. El primero será este domingo, 2 de octubre, a las 3pm EST, y ya podéis inscribiros aquí[A2] . Todos sois bienvenidos, igual que todas las preguntas sobre el funcionamiento actual de FAST o sus planes futuros. Solo pido a todos paciencia conmigo mientras me oriento en esta nueva singladura. Inevitablemente, habrá preguntas para las que todavía no sé la respuesta. Si eso ocurre, prometo conseguirlos tan pronto como sea humanamente posible.

  • Boletines semanales: Todos los martes, FAST enviará un boletín con las últimas noticias científicas y los aspectos más destacados para las familias, y será como una ventana a la organización en sí misma, con preguntas y respuestas con el personal y otras figuras importantes. Podéis inscribiros para recibir este boletín aquí[A3] .

  • Renovaremos nuestras páginas de FAST en medios sociales, resaltando la claridad sobre dónde ir, para qué y cuándo, en un ambiente de colaboración y respeto. En Facebook tenemos dos páginas:

> Página principal de FAST (pública). Este es el lugar al que acudir para conocer las actualizaciones de la investigación, las noticias de FAST, los ensayos clínicos, los cambios de liderazgo, las actualizaciones del personal, etc. Estos artículos incluyen información que aparece en nuestro boletín, y que el equipo de redes sociales puede programar previamente o publicar con mi supervisión.

> Familia y amigos de FAST (privada, con moderación activa). Este es el lugar al que hay que acudir para disquisiciones educadas y razonables sobre todo lo anterior. También es donde encontraréis a personas que comparten historias personales o información, ya sea sin provocarlo o guiados por los administradores para iniciar hilos positivos.

Me comprometo a que nuestro espacio sea más abierto y más inclusivo. A cambio, pediré -y, si es necesario, exigiré- que todos nos demos un espacio de gracia y comprensión, especialmente en las redes sociales pero, en la práctica, en todas partes. Eso también significará una moderación más activa de los dos grupos mencionados, para garantizar que nuestros espacios estén a salvo del acoso (intencionado o no) y se centren en disquisiciones productivas sobre el SA y sus posibles tratamientos. Damos la bienvenida a la lógica curiosidad sobre el funcionamiento actual interno de FAST, a las preguntas sobre cómo conocer mejor a los miembros de la junta directiva o al personal y, sobre todo, a las preguntas sobre ciencia e investigación. Lo que no se tolerará son los ataques a cualquier persona, afiliada a FAST o no; los esfuerzos por avivar experiencias o decisiones pasadas; las perseveraciones sobre temas no científicos, etc. Aquí estamos tratando de curar una enfermedad rara, no para resolver el misterio de quién mató a JFK. No tenemos tiempo que perder.

La primavera pasada, Elijah tuvo una reacción terrible a una nueva medicación para las convulsiones, y estuvo en el hospital durante una semana. Brotó una erupción cutánea que afectó a enormes zonas de su cuerpo, incluidos la boca y la nariz, la cara en general, el torso, los brazos y toda la espalda; después, aparecieron ampollas que pronto estallaron y se abrieron heridas por toda su piel. En la peor noche, cuando gritaba de dolor y yo estaba cada vez más aterrada porque nada podía hacer para ayudarle, una enfermera entró en nuestra habitación para hacerme lo que sé que pensó que era una pregunta inocente. Mi respuesta fue horrible -reactiva, irrelevante, mezquina-. Me disculpé profusamente, pero no ha pasado una semana en la que no haya pensado en ello y me haya sonrojado de vergüenza.

Cuento esta historia para subrayar que todos somos seres humanos a los que nos han encomendado la tarea sobrenatural de preservar y proteger la vida de nuestros seres queridos más expuestos. Somos soldados para ellos, pero también podemos serlo para los demás. En la medida en que pueda, quiero ayudar a establecer y mantener un entorno que permita la conexión, la colaboración y el enriquecimiento. No puedo hacerlo sin todos vosotros.

Este es mi hijo. Él es la razón por la que encontré mi camino hacia FAST. Pero ahora estoy aquí, también por y para todos vosotros y vuestros seres queridos. Las personas que trabajan para FAST saben que el fin del SA está a la vista, porque trabajan en ello todos los días. Todos los demás miembros de esta comunidad también merecen saberlo, y sentir la increíble esperanza que conlleva ese conocimiento. Mi trabajo es ayudar a recorrer este camino.

¡Gracias de antemano por permitirme unirme a esta comunidad! Prometo hacer todo lo posible para servirla bien.

Con cariño,

Alana”


Actualización sobre Rugonersen* (RO7248824) como terapia en investigación para el síndrome de Angelman:

Actualización sobre Rugonersen* (RO7248824) como terapia en investigación para el síndrome de Angelman:

Se completó el reclutamiento en la primera parte del estudio Fase I TANGELO

Estimada comunidad del síndrome de Angelman,

Como parte de nuestra conversación en curso y siguiendo su solicitud de recibir actualizaciones importantes y oportunas sobre el programa clínico del síndrome de Angelman (SA) de Roche/Genentech, hoy nos complace anunciar que se ha completado el reclutamiento mundial para la primera parte del estudio Fase I TANGELO evaluando Rugonersen*, la terapia UBE3A-LNA en investigación RO7248824 (RG6091). Se han reclutado un total de 50 personas que viven con el síndrome de Angelman en 4 países y han completado la dosificación en la primera parte del estudio TANGELO fase1. Todos los participantes del estudio han completado la primera parte del estudio TANGELO, también llamado Dosis Ascendente Múltiple (MAD), donde recibieron hasta 3 dosis en un periodo de 8 semanas. A todas las familias se les ofreció continuar con la segunda parte del estudio TANGELO fase1, también conocido como extensión a largo plazo (LTE), que evaluará diferentes niveles de dosis con intervalos largos entre administraciones por un período prolongado de tiempo, actualmente planificado hasta por 3 años.

“Las personas que viven con el síndrome de Angelman y sus familias enfrentan desafíos que les cambian la vida e incertidumbres que no se abordan con los tratamientos actuales”, dice Brenda Vincenzi, M.D., directora médica senior en Roche. “Estamos entusiasmados de que se haya completado la primera parte de nuestro ensayo clínico de fase1 con la inscripción y creo que es un próximo paso crítico hacia el desarrollo de una nueva terapia que tiene el potencial para transformar el panorama del tratamiento de esta devastadora enfermedad”.

Este gran logro es el resultado del compromiso de la comunidad de Angelman desde el comienzo de los planes de Roche/Genentech para iniciar el desarrollo de Rugonersen en el síndrome de Angelman, y estamos muy agradecidos con todos los participantes del ensayo, sus familias, los sitios y el personal del ensayo clínico, y la comunidad Angelman en general (incluidas organizaciones de pacientes y colaboradores académicos) que han apoyado las fases de diseño, iniciación y reclutamiento del estudio.

¿Qué sucede ahora que se completó el reclutamiento para la primera parte de TANGELO? ¿Cuándo estarán los resultados disponibles?

Si bien la finalización del reclutamiento de la parte MAD del estudio es una noticia emocionante, la segunda parte del ensayo ha comenzado. A cada participante del ensayo se le ofrecerá continuar realizando pruebas, exámenes médicos, evaluaciones, inyecciones intratecales de la terapia en investigación Rugonersen, y el uso de varias herramientas de monitorización durante un período de 36 meses. La seguridad de los participantes y la experiencia del ensayo se evaluarán y monitorizarán periódicamente por los investigadores y Roche/Genentech en los sitios del ensayo.

Una vez que se complete la segunda parte del estudio, los investigadores analizarán los datos generales del estudio, que esperamos ocurra en algún momento de 2026. Si el perfil de riesgo-beneficio de Rugonersen parece favorable, los datos serán presentados a las autoridades de salud para su consideración para apoyar un mayor desarrollo del programa clínico Rugonersen.

Si tiene alguna pregunta sobre esta actualización, no dude en ponerse en contacto con nosotros.

Sinceramente,

Dra. Brenda Vincenti Director médico senior PD NeurocienciaShady Sedhom Director de la Asociación Global de Pacientes

*RG6091 tiene un nuevo nombre: Rugonersen

Rugonersen es la denominación común internacional (DCI), también conocida como nombre genérico, para la molécula en investigación conocida más recientemente como RG6091.

El proceso INN está formalmente a cargo de la Organización Mundial de la Salud y solo puede iniciarse si una molécula en investigación se encuentra en la fase de prueba de ensayo clínico. Hay muchas consideraciones sobre cuando solicitar una INN, como usar la palabra requerida “raíz” o la terminación del nombre que permite la atención médica profesionales para reconocer un grupo similar de sustancias (-rsen), suficiente singularidad de otras DCI aprobadas para ayudar a la prescripción segura, y si la DCI se puede utilizar y pronunciar en múltiples idiomas.

Rugonersen es un medicamento en investigación no aprobado para el tratamiento del síndrome de Angelman por las autoridades sanitarias. Si las autoridades sanitarias finalmente aprueban un medicamento en investigación, un nombre de marca sería asignado.

Preguntas y respuestas

1. ¿Qué es el estudio TANGELO Fase I?

El estudio TANGELO fase1 prueba una terapia UBE3A-LNA en investigación llamada Rugonersen (RO7248824) para evaluar su seguridad y tolerabilidad en el síndrome de Angelman, cómo es manejado por el cuerpo y sus efectos sobre los síntomas centrales del SA. Inscribimos a 50 niños entre 1 y 12 años que tienen un diagnóstico molecular de SA, ya sea de un genotipo de deleción o mutación, en este estudio.

El estudio TANGELO fase1 se divide en dos partes:

  • Dosis múltiple ascendente (MAD): evaluación de la seguridad y tolerabilidad de los niveles de dosis ascendentes, comenzando con un nivel de dosis muy bajo y
  • Extensión a largo plazo (LTE): Evaluación de diferentes niveles de dosis con largos intervalos entre administraciones

Rugonerse está diseñado para atacar la sospecha de causa raíz del SA, que es la falta de proteína UBE3A en el cerebro. Todos los participantes están recibiendo la terapia en investigación; el tratamiento con placebo no se administra durante el curso de este estudio. No sabemos si la salud de un niño al participar en este estudio mejorará, pero la información recopilada del estudio puede ayudar a otros con SA en el futuro.

2. Acceso a Rugonersen

En este momento, Rugonersen solo está disponible a través del estudio clínico de Fase I TANGELO. Los resultados del estudio deberían proporcionar una mejor comprensión de los beneficios y riesgos de Rugonersen, planeamos expandir los esfuerzos de investigación y potencialmente iniciar ensayos clínicos adicionales.

Nuestro equipo reconoce que el interés en participar en la investigación clínica de SA puede ser mayor que la capacidad de nuestro programa en desarrollo, y que no todas las personas con SA, ni todos los centros interesados en este estudio clínico podrán participar. El estudio TANGELO fase1 es el primer ensayo de un programa de desarrollo clínico más amplio diseñado para generar datos para que el beneficio y el riesgo de Rugonersen puedan determinarse lo más rápido posible.

3. Comunicaciones sobre los datos del estudio

Roche y Genentech están comprometidos con una comunicación transparente y oportuna, así como con garantizar la integridad de las operaciones de ensayos clínicos en curso y la recopilación de datos. En línea con nuestra política global sobre el intercambio de información de estudios clínicos, compartiremos actualizaciones generales del programa y datos relevantes de estudios clínicos completados y en curso con la comunidad científica a través de canales apropiados (por ejemplo, reuniones científicas, revistas revisadas por pares, etc.).

Una vez más, agradecemos a la comunidad de Angelman por su colaboración y apoyo continuo a nuestros esfuerzos de investigación. Este es un momento emocionante para la investigación del SA, y estamos comprometidos a trabajar juntos para que la ciencia avance en la comprensión del SA.

4. ¿Las personas aún pueden unirse al estudio TANGELO fase1?

Aunque el reclutamiento para la primera parte de TANGELO (la parte MAD) se ha completado, el reclutamiento adicional para la segunda parte de TANGELO (la parte LTE) está en curso por un tiempo limitado a un número de pacientes nuevos.

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Respuestas de la Directora Científica de FAST en EEUU a dudas de las familias

Respuestas de la Directora Científica de FAST en EEUU a dudas de las familias

Texto extraido de post publicado en FAST Family&Friends https://www.facebook.com/groups/934811773763557/

Texto traducido por el equipo de FAST España

“Tened en cuenta que me dirijo a vosotros aquí como el CSO de FAST. Estas son solo mis interpretaciones, opiniones y conocimientos basados en la literatura científica, conversaciones con los patrocinadores que trabajan en el espacio SA y nuestro increíble equipo de investigación que está trabajando para resolver todo. NO hablo en nombre de ninguna empresa específica y SOLAMENTE hablo de manera genérica para ayudar a responder preguntas que por supuesto merecen respuestas.

🧬P1: ¿Cuándo veremos los ensayos de ASO reclutando pacientes con DUP (Disomía Uniparental Paterna)?

· Esta no es una respuesta que podamos dar. Depende de cada patrocinador, y tendrán sus razones para incluir/excluir cada uno de los genotipos. Lo que sí sabemos es que todos están “dispuestos” a incluir DUP/ICD/mutación además de la deleción (y, por supuesto, también estamos presionando por el genotipo mosaico). La pregunta es cuándo, por qué no ahora y qué necesitan para tomar esas decisiones para que podamos ayudarlos a acelerar e incluirlos TODOS. Cada compañía de terapia génica o ASO (oligonucleótido antisentido), hasta ahora, ha declarado que quiere tener el grupo más consistente para la Fase 1/2 y, en muchos casos, quiere que comiencen los más afectados. Eso generalmente se considera deleciones +/- mutaciones (*). Desde una perspectiva sintomática, no hay grandes diferencias entre DUP/ICD y mutaciones, y hay muchos niños con deleción que tienen puntuaciones funcionales similares a los pacientes sin deleción. PERO, en general, a partir de los datos del estudio de historia natural, los pacientes con deleción parecen obtener una puntuación un poco más baja que los demás, pero son consistentes. Entonces, una vez que puedan mostrar seguridad (Fase 1) y eficacia temprana (Fase 2), que generalmente se ejecutan juntas en ensayos como Fase 1/2, es probable que agreguen una cohorte de otros genotipos. ¿Qué nos han indicado que necesitan para incluir DUP/ICD? Nos dijeron que como necesidad número uno, precisan demostrar seguridad para que los demás entiendan si el medicamento se tolera bien. Si ese resulta ser el caso, que necesitan tiempo (tal vez 1 o 2 años) para demostrarlo, entonces considerarán ensayar con otros genotipos. Para las terapias génicas, querrán asegurarse de que no haya evidencia de sobreexpresión de UBE3A, pero esa será la misma preocupación para TODOS los genotipos, ya que esto no tiene nada que ver con la activación del gen paterno (terapia de reemplazo génico tradicional de restablecimiento de UBE3A, no el CRISPR, miRNA, shRNA, etc. que activan el gen paterno usando un AAV para la entrega). Sabemos científicamente que los ASO no deberían mostrar sobreexpresión en deleciones y mutaciones, pero potencialmente pueden dar sobreexpresión (máximo 200%) en los otros genotipos (DUP, ICD, Mosaico). Por lo tanto, no quieren comenzar allí para no mezclar el aprendizaje de la seguridad del fármaco en sí mismo con la seguridad en una población si se produce una sobreexpresión. Una vez que tengan estos datos, ese es el momento en que se expandirán a los demás.

(*) <<+/- mutaciones>> indica que algunas investigaciones y ensayos clínicos incluyen mutaciones y otras no.

🧬P2: ¿Qué debe suceder exactamente para que DUP se agregue a los criterios de inclusión para los tres ensayos de ASO en curso?

· Espero haber respondido esto arriba. Además de mostrar la seguridad en niños sin DUP/ICD/Mosaico, existe cierto rigor científico que respalda las preocupaciones de seguridad de la sobreexpresión. No es que todas las empresas requieran esto, pero independientemente se está trabajando para apoyar la seguridad. Esto incluye lo siguiente:

  • Comprender los comportamientos electrofisiológicos de las neuronas AS en comparación con las neuronas neurotípicas. A partir de ahí entender cómo se diferencian la deleción, mutación, DUPe ICD entre sí. Luego entender qué pasa en esas neuronas (y organoides) si activas la copia paterna del gen. ¿Rescata esta actividad eléctrica de vuelta a la normalidad? ¿Lo hace parecer más una neurona de sobreexpresión (similar a Dup15q)? Luego, evaluar la titulación del fármaco de dosis bajas a dosis altas para tratar de ver si hay problemas de sobreexpresión que pueden mitigarse al reducir la dosis. Recuerda que esto NO es lo mismo que un cerebro real. Lo que ves en las neuronas es una completa exageración de lo que verás si administras un fármaco en la médula espinal lumbar y esperas que todo ese fármaco llegue a cada neurona del cerebro, lo cual no es capaz de hacerlo pues es realmente difícil llegar a la cantidad necesaria para funcionar en el cerebro, pero a algunas regiones llegará y a otras no. Por lo tanto, existe la posibilidad de que algunas regiones tengan una sobreexpresión y algunas tengan una expresión perfecta, en comparación con los pacientes con deleciones y mutaciones. Este trabajo se está realizando en algunos laboratorios, incluida la Universidad Estatal de Carolina del Norte con Albert Keung, la Universidad de Yale con Yong Hui-Jiang y el grupo de UConn, donde Stormy Chamberlain solía trabajar antes de irse a Roche. Por lo tanto, las personas están buscando activamente para asegurarse de que se entienda bien.
  • A continuación, se establecen datos en el modelo de ratón DUP para ver qué sucede con el ratón cuando le das un ASO y permites la “doble activación”. Eso también se está haciendo en 2 laboratorios diferentes actualmente. Compartiremos esos datos tan pronto como estén disponibles.
  • Además, lo que se compartió en el simposio de investigación reciente son los efectos de los ASO en los monos donde se prueban. Tenga en cuenta que para todos los medicamentos ASO en los ensayos clínicos actuales, todos pasaron por una gran cantidad de rigor, incluidos estudios en monos para garantizar la seguridad de los ASO individuales. Las compañías que discutieron estos datos dijeron que no vieron ningún efecto secundario consistente con “características similares al autismo” cuando causaron “sobreexpresión” de monos de tipo salvaje. Ahora, ¿sabemos cómo se ven realmente las características del autismo en los monos y cómo monitorearlas? Es probable que no, pero al menos no informaron nada que respaldara las preocupaciones por esto. Eso corresponderá a las agencias reguladoras decidir al agregar esta población a los estudios.
  • Finalmente, se realizó un gran trabajo (informado el año pasado) al observar la sobreexpresión por 1x, 2x 4x de UBE3A, más como un modelo Dup15. Cuando se indujo esto, no hubo necesariamente los síntomas de Dup15 en los grupos 2x, que es lo que cabría esperar con un ASO en DUP/ICD/Mosaico.
  • Un último punto que me gustaría tratar es para el genotipo mosaico, es que más personas tienen miedo de tratar a los pacientes mosaicos porque definitivamente se va a causar una sobreexpresión en algún subconjunto de células que sabemos que expresan el alelo materno de UBE3A. Pero esta es una minoría de células (generalmente del 1 al 20 %) Y el otro 80 a 99 % de las células será realmente similar a un ICD, ya que generalmente son un mosaico de ICD. Así que hemos tratado de enfatizar que esto no es una preocupación mayor en esta población… ¡ningún genotipo se quedará atrás!

🧬P3: ¿Sería posible agregar participantes de la DUP como parte de nuevas cohortes dentro de las fases actuales, o sería imposible ya que los criterios de exclusión están estrictamente bloqueados durante la fase?

· Esto es absolutamente posible que se agregue como una cohorte separada para estos genotipos. Esto se puede hacer en una fase 1/2, o se puede hacer como una fase 1/2 separada. Eso dependerá del patrocinador.

🧬P4: En los ensayos clínicos en general, ¿es posible que la fase 3 incluya más genotipos, o esto requeriría un nuevo ensayo por separado?

· Se pueden incluir todos dependiendo de cómo la empresa diseñe el ensayo. Es probable que se analicen por separado por todas las razones de la pregunta 1, pero es de esperar que su inclusión en la fase 1/2 les permita comprender dónde ubicarlos para la fase 3. Generalmente se realiza la estratificación basada en edad y genotipo.

🧬P5: DUP está excluido de las pruebas de ASO en este momento. ¿Puede ver una razón por la cual DUP sería excluido de cualquier otro ensayo que no sea ASO? Somos conscientes de que el ensayo de “tratamiento posterior” de Neuren incluye DUP; esta pregunta trata de comprender si la DUP se consideraría arriesgada de alguna manera en otras terapias que no sean dianas terapeúticas (downstream). Si no hay riesgos adicionales, ¿conoce alguna razón por la cual la DUP aún podría quedar excluida de los próximos ensayos?

· Esta es una gran pregunta. Es probable que las terapias que no sean dianas terapeúticas (downstream) incluyan todos los genotipos, pero mírelos por separado en el análisis. Esto se debe a que estos no eliminan el antisentido, por lo que no hay riesgo de seguridad de que ese genotipo cause una sobreexpresión. Esto está aislado de las estrategias de activación paterna: ASO, SNA, ATF, CRISPR, shRNA, miRNA. La terapia génica (reemplazo materno) o el reemplazo enzimático tampoco tendrían las mismas preocupaciones que la activación paterna, ya que están reemplazando lo que falta. Así que no hay una razón de seguridad para evitar esos genotipos. Ahora, es posible que algunos aún deseen comenzar con los más gravemente afectados, pero nuevamente, todos los niños con SA se ven gravemente afectados, por lo que siempre me sorprende. Esto es una cosa regulatoria más que nada, pero cada patrocinador tomará estas decisiones.

🧬P6: ¿Cuántos pacientes se espera que participen en la Fase 3 de los ensayos actuales de ASO? ¿Qué define a este número?

· Eso depende del patrocinador. Serán diferentes y probablemente dependan del plan estadístico calculado en función de lo que creen que sería el criterio de valoración más probable utilizado como criterio de valoración principal. Luego deben calcular cuántos pacientes necesitaría para probar una diferencia estadística con respecto al placebo. Ese número determina el número de pacientes necesarios. Más genotipos necesitarán más pacientes si desea verlos a todos por separado. Lo mismo con la edad. Cuantas más variables incluyas, más pacientes necesitarás. Me aventuraría a adivinar más de 100 pacientes de prueba si la población está allí. En enfermedades ultrararas son mucho menos y en enfermedades menos raras hay mucho más.

🧬P7: Si los científicos no creen que DUP conduciría a una producción doble de UBE3A en comparación con un genotipo de deleción en el tratamiento ASO, ¿cuál es el nivel esperado de UBE3A? ¿Existe un modelo o tiene que establecerse en un ensayo en humanos?

· No diría que no piensen eso. De hecho, creen que podría causar el doble de la cantidad de UBE3A que la neurotípica. Puede que no sea así porque realmente no obtienes el 100 % de la expresión de proteínas cuando eliminas el antisentido in vivo, y no obtienes el 100 % de eliminación en todas las neuronas. Entonces, por lo tanto, si obtienes el doble, no es en todas partes. Por lo tanto, según los datos actuales, parece más probable obtener un 150 % que un 200 %, pero no en todas las regiones, algunas regiones podrían tener un 110 % y otras regiones un 200 %. Estoy hablando solo en términos generales basados en lo que se publica en la literatura y recuerde que estos animales NO son humanos. Esperamos potencialmente incluso menos en humanos porque a medida que ingresas a cerebros más grandes, es más difícil obtener la biodistribución que se observa en un roedor.

🧬P8: ¿Qué se sabe sobre la eficiencia de ASO con respecto a los niveles de UBE3A en las neuronas? ¿Qué porcentaje de lo típico para la edad/sexo se alcanza actualmente?

· Esto va a ser específico del fármaco y, por lo tanto, no podemos responder. En las neuronas neurotípicas, sabemos que el alelo paterno puede producir (“o filtrar”) alrededor de ~ 8-13% de UBE3A. No está 100% apagado. Parece que también hay diferentes umbrales en diferentes partes del cerebro, por lo que algunas áreas con un 30% de reducción parecen permitir la expresión y en otras áreas necesitas un 80% de reducción para obtener la expresión. Es bastante complicado.

🧬P9: ¿Qué investigación específica de la DUP está considerando FAST y ASF? Entendemos que hay muchas cosas que FAST/ASF están impulsando que beneficiarían a todos los genotipos; esta pregunta es sobre DUP específicamente.

· Ver pregunta 2…Espero haber respondido eso. En resumen: crear líneas celulares (biorrepositorio) y organoides a partir de los genotipos DUP/ICD (honestamente, las únicas líneas para las que no tenemos 5 pacientes es ICD, ya que no pudimos lograr que esas familias participaran en comparación con todas las demás, así que si está leyendo, póngase en contacto con Yale!), como plataformas de líneas celulares neuronales para comprender el impacto de DUP/ICD/Moasic shRNA en líneas celulares y organoides, probando el ratón DUP (algunos sienten que tiene un mal fenotipo y no se puede probar de manera confiable, por lo que debemos ser conscientes de eso, otros lo ven de forma diferente), y observando los ratones con sobreexpresión como Dup15 inducen para la sobreexpresión:

  • Comprender los comportamientos electrofisiológicos de las neuronas SA en comparación con las neuronas neurotípicas. A partir de ahí entender cómo se diferencian la deleción, mutación, DUP e ICD entre sí. Luego entender qué pasa en esas neuronas (y organoides) si activas la copia paterna del gen. ¿Rescata esta actividad eléctrica de vuelta a la normalidad? ¿Lo hace parecer más una neurona de sobreexpresión (similar a Dup15q)? Luego, evaluar la titulación del fármaco de dosis baja a dosis alta para tratar de ver si hay problemas de sobreexpresión que pueden mitigarse al reducir la dosis. Recuerda que esto NO es lo mismo que un cerebro real. Lo que ves en las neuronas es una completa exageración de lo que verás si administras un fármaco en la médula espinal lumbar y esperas que todo ese fármaco llegue a cada neurona del cerebro, lo cual no es capaz de hacerlo pues es realmente difícil llegar a la cantidad necesaria para funcionar en el cerebro, pero a algunas regiones llegará y a otras no. Por lo tanto, existe la posibilidad de que algunas regiones tengan una sobreexpresión y algunas tengan una expresión perfecta, en comparación con los pacientes con deleciones y mutaciones. Este trabajo se está realizando en algunos laboratorios, incluida la Universidad Estatal de Carolina del Norte con Albert Keung, la Universidad de Yale con Yong Hui-Jiang y el grupo de UConn, donde Stormy Chamberlain solía trabajar antes de irse a Roche. Por lo tanto, las personas están buscando activamente para asegurarse de que se entienda bien.
  • A continuación, se establecen datos en el modelo de ratón DUP para ver qué sucede con el ratón cuando le das un ASO y permites la “doble activación”. Eso también se está haciendo en 2 laboratorios diferentes actualmente. Compartiremos esos datos tan pronto como estén disponibles.
  • Además, lo que se compartió en el simposio de investigación reciente son los efectos de los ASO en los monos donde se prueban. Tenga en cuenta que para todos los medicamentos ASO en los ensayos clínicos actuales, todos pasaron por una gran cantidad de rigor, incluidos estudios en monos para garantizar la seguridad de los ASO individuales. Las compañías que discutieron estos datos dijeron que no vieron ningún efecto secundario consistente con “características similares al autismo” cuando causaron “sobreexpresión” de monos de tipo salvaje. Ahora, ¿sabemos cómo se ven realmente las características del autismo en los monos y cómo monitorearlas? Es probable que no, pero al menos no informaron nada que respaldara las preocupaciones por esto. Eso corresponderá a las agencias reguladoras decidir al agregar esta población a los estudios.
  • Finalmente, se realizó un gran trabajo (informado el año pasado) al observar la sobreexpresión por 1x, 2x 4x de UBE3A, más como un modelo Dup15. Cuando se indujo esto, no hubo necesariamente los síntomas de Dup15 en los grupos 2x, que es lo que cabría esperar con un ASO en DUP/ICD/Mosaico.
  • Un último punto que me gustaría tratar es para el genotipo mosaico, es que más personas tienen miedo de tratar a los pacientes mosaicos porque definitivamente se va a causar una sobreexpresión en algún subconjunto de células que sabemos que expresan el alelo materno de UBE3A. Pero esta es una minoría de células (generalmente del 1 al 20 %) Y el otro 80 a 99 % de las células será realmente similar a un ICD, ya que generalmente son un mosaico de ICD. Así que hemos tratado de enfatizar que esto no es una preocupación mayor en esta población… ¡ningún genotipo se quedará atrás!

🧬P10: ¿Qué podrían hacer exactamente los organoides y las líneas celulares de DUP para ayudar específicamente a la terapia de DUP? Algunos ejemplos serían útiles.

· Respondido en #9 y #2

🧬P11: ¿Qué investigación específica de DUP patrocinada por FAST/ASF está en curso?

· ¿No está seguro de en qué se diferencia del #9?

🧬Q12: ¿Qué quiere saber la comunidad científica sobre la DUP? ¿Cuáles son sus preguntas sin respuesta?

· Quieren saber si la activación paterna de DUP es peligrosa… estamos haciendo todo lo posible para responder a eso. Hasta ahora no parece que lo sea.

🧬P13: ¿La falta de disponibilidad de modelos animales DUP dificulta la investigación o la introducción de ensayos con el genotipo DUP? Si lo hace de alguna manera, ¿qué se podría hacer al respecto?

· Hay un modelo, pero la mayoría siente que no es un gran modelo. La mayoría de las empresas no quieren el modelo y se sienten cómodas con los datos de las líneas celulares para ingresar a los pacientes, eso es lo que me dicen una y otra vez, porque pregunto una y otra vez.

🧬P14: ¿Todavía se produce algo de UBE3A en las neuronas en el caso de DUP? En caso afirmativo, ¿por qué y cuánto (% de un nivel saludable)?

· Respondido en el #8: En las neuronas neurotípicas, sabemos que el alelo paterno puede generar (“o filtrar”) alrededor de ~8-13 % de UBE3A. No está 100% apagado.

🧬P15: ¿Cuáles son las últimas investigaciones sobre la detección de SA en recién nacidos? ¿La prueba de detección podría detectar DUP e ICD?

· Hemos financiado en colaboración (FAST/ASF/Dup15 y PWS(*)) un programa piloto de NBS en el estado de Carolina del Norte a través de RTI. Además, hemos estado presionando a otros estados para que trabajen con ellos para participar en sus paneles. Ahora estamos siendo agregados a NBS en NYC (Universidad de Columbia), trabajando con el estado de Wisconsin (un líder nacional en NBS) y Rady’s Children’s en California. Wisconsin y Carolina del Norte recogerán DUP/ICD con seguridad. Los demás nos están agregando a los paneles WGS, por lo que es probable que no detecte DUP/ICD. Una vez que lleguemos a su nivel 1 (probablemente cuando lleguemos a los ensayos de fase 3), agregarán AS al nivel 1 y luego agregarán pruebas de metilación. Todos cubrirán la eliminación y la mutación. Australia ya lo está haciendo. Estamos trabajando con el Reino Unido y Europa ahora para comenzar como parte de la Iniciativa de búsqueda y rescate global FAST.

(*) PWS – síndrome de Prader Willi.

🧬P16: ¿Cuál es el último consenso epidemiológico sobre la frecuencia de DUP y de ICD?

· 3-7% de la población SA que se estima en 1:10.000-1:20.000. El NBS nos ayudará a decirnos esto con mayor precisión y este es el objetivo de la iniciativa FAST Global Search and Rescue. Cuantos más pacientes conozcamos con cada genotipo, mejor. ¡¡¡¡¡POR FAVOR REGÍSTRESE!!!!! El enlace se compartirá globalmente.

🧬P17: ¿Por qué DUP es más leve que la deleción en su fenotipo?

· En general, a las deleciones no solo les falta UBE3A (como cabría esperar con una mutación puntual sin sentido), sino que también les faltan entre 8 y 12 o más genes. Básicamente les faltan 5-6 MILLONES de pares de bases de ADN en el alelo materno. Por lo tanto, son absolutamente NULOS para UBE3a (menos la fuga en el paterno) y tienen otros genes que son haploinsuficientes, que también faltan en el materno y que también contribuyen a la inhibición tónica, convulsiones, coloración clara, etc. Así que juntos hacen que sus características sean un poco más severas. A DUP/ICD básicamente no les falta ni un solo par de bases de ADN. ¿Cómo es eso para la perspectiva?”

Allyson Berent, 03 agosto de 2022

DECLARACIÓN CONJUNTA: BIOGEN – IONIS ROCHE

DECLARACIÓN CONJUNTA: BIOGEN – IONIS ROCHE

18 DE JULIO DE 2022

Estimada comunidad del síndrome de Angelman:

Ionis, Biogen y Roche están sinceramente agradecidos a todas las personas y familias, así como a los médicos e investigadores, que participan en las investigaciones y contribuyen a los avances en el desarrollo de fármacos. Entendemos lo importante que es comentar con la comunidad las novedades del programa y queremos dedicar esta ocasión a destacar el éxito de los estudios de evolución natural (natural history, HN) de recogida de líquido cefalorraquídeo (LCR) y FREESIAS. Nos complace informarles de que ambos estudios han finalizado la fase de inscripción. Queremos dar las gracias a la comunidad del síndrome de Angelman porque, sin su apoyo continuo, el progreso logrado hasta ahora no habría sido posible. Estamos deseando compartir algunos hallazgos iniciales de estos estudios en las próximas reuniones, como el Simposio de Investigación de la Fundación de Síndrome de Angelman (Angelman Syndrome Foundation, ASF) de 2022, y a través de comunicados y publicaciones académicas.

Los participantes de estos estudios de NH proporcionaron información clave, por ejemplo, muestras biológicas y datos, así como impresiones y perspectivas personales, sobre las personas que padecen el síndrome de Angelman. Estos exitosos esfuerzos contribuyen a comprender mejor la enfermedad y orientan el diseño de los ensayos clínicos actuales y futuros. Muchos de los participantes de los estudios de NH pueden beneficiarse de una oportunidad única de selección prioritaria para el estudio clínico de Ionis (HALOS, n.º NCT05127226) o el estudio clínico de Roche (Tangelo, n.º NCT 04428281). La selección prioritaria puede utilizarse en cualquier centro del estudio que se encuentre actualmente en fase de selección. La selección es el proceso mediante el cual se evalúa la idoneidad de los posibles participantes del estudio para su inscripción en un ensayo clínico. Debe entender que la selección prioritaria no garantiza la inscripción en el estudio. Todas las personas interesadas en participar en ensayos clínicos en curso deben comentar las posibles opciones con sus médicos.

Estamos sumamente agradecidos a las personas y familias que participan en la investigación clínica, ya que esto contribuye a comprender mejor el síndrome de Angelman y, con el tiempo, a poder dar con un posible tratamiento. Estamos deseando compartir de forma colectiva los conocimientos y los datos de los estudios de NH con toda la comunidad pronto.

Seguimos comprometidos con la misión y la esperanza de ofrecer opciones de tratamiento significativas para las personas que padecen el síndrome de Angelman.

Atentamente,

Los equipos del síndrome de Angelman de Biogen, Ionis y Roche

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