Esta semana destacamos una publicación emocionante que surgió de la investigación financiada por FAST de los Dres. Dave Segal, Jill Silverman y Kyle Fink de la Universidad de California, Davis, informaron un rescate conductual en un modelo de ratón adulto con síndrome de Angelman después de la administración de un factor de transcripción artificial (ATF) con dedos de zinc dirigido al transcrito antisentido largo no codificante (Ube3a -ATS) que normalmente silencia la expresión paterna de Ube3a. Este es un enfoque de «detener la parada».

Como recordatorio rápido, todo el mundo tiene una copia de UBE3A tanto la madre (materna) como del padre (paterna) en el cerebro y la copia paterna normalmente se silencia debido a una larga porción de ARN llamada transcripción antisentido (UBE3A-ATS). Esta transcripción UBE3A-AS normalmente está diseñada para unirse a la copia del padre y evita la producción de proteína UBE3A paterna a través del fenómeno de silenciamiento llamado «impresión». Esto está bien cuando la copia materna puede producir UBE3A funcional, ya que solo se necesita una copia en las neuronas del cerebro, pero en el caso del síndrome de Angelman, donde el gen UBE3A materno no produce la proteína UBE3A, un enfoque prometedor radica en activar , o reactivando, el UBE3A paterno al desilenciar la copia paterna del gen.

Un factor de transcripción artificial (ATF) de dedo de zinc es una proteína diseñada que se une a una secuencia específica en el genoma y modula (cambia) la expresión génica. Este está diseñado para un objetivo específico, y en este caso fue diseñado para que el UBE3A-ATS “pare el tope” y active la copia paterna del gen UBE3A.

La creación de estos factores de transcripción artificiales requiere grandes esfuerzos de purificación y la proteína se degrada rápidamente (se agota) en el cuerpo, por lo que, en este artículo publicado recientemente, pudieron empaquetar el factor de transcripción en un vector viral AAV para una administración de dosis única.

Después de una dosis única del factor de transcripción artificial empaquetado en el AAV, que luego se administró a ratones adultos jóvenes, pudieron observar una reducción en el Ube3a-ATS y un aumento en la expresión de la proteína Ube3a en todo el cerebro del ratón. El tratamiento fue bien tolerado sin una respuesta inmune significativa. Sorprendentemente, el tratamiento mejoró las habilidades motoras en los ratones que lo recibieron, incluida la actividad general, el aprendizaje motor, el equilibrio/coordinación y las métricas de la marcha. Este es un nuevo estudio emocionante que respalda nuestro enfoque del Pilar 2 que se enfoca en otra estrategia de reactivación paterna, alineándose aún más con la idea de que el tratamiento en puntos de desarrollo posteriores (en este caso, ratones tratados con adultos) puede mostrar mejoras significativas en los resultados de comportamiento relacionados con AS .

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